Синаптические NMDA-рецепторы против свободных радикалов (Nature Neuroscience)

Новая интересная статья стала объектом мини-обзора в Nature Reviews Neuroscience (доступен после бесплатной регистрации; копия на форуме neuroscience.ru). В исследовании участвовали восемь научных заведений из Англии, Шотландии, США, Франции и Германии, у статьи девятнадцать соавторов.

Перевод:
Гиперактивация NMDA-рецепторов может вести к эксайтотоксичности. Возможно, этот процесс включает в себя производство свободных радикалов. Однако, как показали Хардингхэм и коллеги, NMDA-активность в синапсах, но не за их пределами, оказывает нейропротекторное действие, стимулируя антиоксидантную систему.

Изначальные эксперименты показали, что при ингибировании NMDA-активности у мышей повышаются уровни белков с карбонильными группами (protein carbonyl; белковые карбонилы, карбонилы белков?), маркерами окислительного повреждения, а в кортексе индуцируется апоптоз. Авторы решили более подробно изучить связи NMDA-активации, окислительного стресса и клеточной смерти в нейрональных культурах. В этих экспериментах они использовали пероксид водорода (относящийся к реактивным формам кислорода, РФК) для индуцирования клеточной смерти, тетродотоксин (TTX) для блокировки потенциалов действия, и NMDA-антагонист MK-801 как блокатор активности рецептора.

Сначала авторы показали, что как TTX, так и MK-801 усиливают H2O2-вызванную клеточную смертность. Напротив, стимуляция синаптической активности добавлением BiC/4-AP (комбинация ГАМК-А антагониста и антагониста K+ каналов) снижала пероксид-вызванную смерть нейронов; этот эффект можно было блокировать TTX и MK-801, а следовательно, нейропротекторное действие было опосредовано именно NMDA-рецепторами. Более того, H2O2-обработанные нейроны, чья синаптическая активность была усилена, накапливали меньше реактивных форм кислорода по сравнению с теми, чьи NMDA-рецепторы были блокированы. Таким образом синаптическая активность при активации NMDA-рецепторов может служить защитой от H2O2-вызванной клеточной смерти, предотвращая накопление РФК.

Затем авторы исследовали, как именно синаптическая NMDA-активация может снижать уровни РФК. H2O2 может снижаться под действием тиоредоксин-пероксиредоксиновой (TRX-PRX) системы; при её перегрузке, вырабатывается переокисленный (over-oxidized) PRX, который вмешивается в нормальную работу системы и увеличивает степень повреждений, наносимых радикалами. Стимуляция синаптической активности H2O2-обработанных нейронов с помощью BiC/4-AP снижала уровни переокисленного PRX, и этот эффект ослаблялся добавлением MK-801, что говорит о NMDA-опосредованной активации TRX-PRX системы в ответ на окислительный стресс.

Затем авторы показали, что активация NMDA-рецепторов регулирует систему TRX-PRX, снижая экспрессию Txnip, нового гена-мишени транскрипционного фактора Forkhead box O. Этот ген кодирует тиоредоксин-взаимодействующий белок, ингибирующий TRX. Действительно, переизбыток Txnip усиливал H2O2-индуцированную смертность нейронов. Они также обнаружили другой механизм воздействия синаптической активности на TRX-PRX: её стимулирование с помощью BiC/4-AP, как оказалось, может обращать вспять чрезмерное окисление PRX. Более того, синаптическая активность индуцировала экспрессию генов SRXN1 и SESN2 (через AP-1 и C/EBP соответственно), вовлечённых в снижение чрезмерно окисленного PRX. Одним словом, повышение уровней SRXNB1 и SESN2  и снижение уровней TXNIP благодаря синаптической NMDA-активности усиливает активность системы TRX-PRX, оказывая нейропротекторное действие при окислительном повреждении. Потенциальная in-vivo роль этих находок выявилась в мышиной модели гибели нейронов (ишемия\реперфузия). Чрезмерно окисленный PRX был обнаружен вокруг закупоренной области, свидетельствуя о перегруженности системы TRX-PRX.  

Окислительный стресс при накоплении свободных радикалов повреждает нейроны и вызывает их гибель, это свойственно ряду нейродегенеративных заболеваний и отмечается в норме при старении. Открытие нейропротекторного эффекта NMDA-опосредованной синаптической активности в противовес действию свободных радикалов поднимает вопрос о возможном нарушении этого механизма при подобных состояниях и терапевтическом воздействии на них. Кроме того, нужно выяснить, почему гиперактивация экстрасинаптических NMDA-рецепторов приводит к производству свободных радикалов, а активация тех же рецепторов в синапсе от этих радикалов защищает.


Ссылки:

"Синаптическая активность NMDA-рецепторов усиливает внутреннюю антиоксидантную защиту". Papadia S, Soriano FX, Léveillé F, Martel MA, Dakin KA, Hansen HH, Kaindl A, Sifringer M, Fowler J, Stefovska V, McKenzie G, Craigon M, Corriveau R, Ghazal P, Horsburgh K, Yankner BA, Wyllie DJ, Ikonomidou C, Hardingham GE. Synaptic NMDA receptor activity boosts intrinsic antioxidant defenses. Nature Neurosci. 11, 476–487 (2008); PubMed link.

"Нейрозащита: активность сохраняет жизнь". Nature Reviews Neuroscience 9, 325 (May 2008) | doi:10.1038/nrn2387 Neuroprotection: Staying active = staying alive Leonie Welberg
См. также:
Окислительный стресс - на стыке NMDA- и ГАМК-гипотез шизофрении?
Шизофрения: пример нарушенного редокс-контроля?
Глутаматная гипотеза шизофрении
Глутаматный антипсихотик как альтернатива D2-блокаторам.