Гиппокамп как спусковой конёк психоза

(два гиппокампа переходят в свод мозга, вид сверху)

Перевод текста Dopamine Problems? Blame the Hippocampus.

В ранее упомянутой статье, представляющей в общих чертах модель развития шизофрении, было сказано, что гиппокамп, в частности, его "выход", субикулюм, может играть важнейшую роль в развитии психоза. Субикулюм опосредованно связан с VTA - вентральным тегментумом, источником дофаминовых путей. Оказалось, я пропустил важнейшую прошлогоднюю новость на эту тему. Перевёл вместе с комментариями (первый - от самой Аниссы Аби-Даргхам, авторитета по дофаминовым механизмам шизофрении).



Проблемы с дофамином? Вините гиппокамп.

13 ноября 2007 года. Дофаминовая гипотеза шизофрении, предполагающая, что некоторые симптомы болезни вызваны дисфункцией дофаминовой (Д.) системы мозга - одна из самых устоявшихся и влиятельных биологических теорий заболевания (см. текст Аниссы Аби-Даргхам в разделе "рабочие гипотезы"). В недавние годы возникло предположение, что дерегуляция Д. системы при шизофрении возникает не из-за нарушений в ней самой, а как результат аберрантной регулировки системы другими сетями (см., например, Grace, 2000; Abi-Dargham, 2004). В новой работе с использованием крысиной модели шизофрении Энтони Грейс (Anthony Grace) и Дэниэл Лодж (Daniel Lodge) из Университета Питтсбурга представляют электрофизиологические и поведенческие свидетельства того, что повреждения в вентральном гиппокампе способны приводить к нарушению сигнальной активности Д. путей, восходящих от вентральной области покрышки к субкортикальным и кортикальным мишеням в переднем мозге. С симптомами шизофрении связывают как субкортикальные (мезолимбические), так и кортикальные (мезокортикальные) Д. пути.

MAM для дам

Группа Грейса выдвинула предположение о том, что дисфункция гиппокампа, которую отмечают при шизофрении, может влиять на дофаминовую нейротрансмиссию через мультисинаптический путь, ведущий из афферентного центра гиппокампа - вентрального гиппокампа (vHipp) или субикулюма, в VTA (полный путь: vHipp -> прилежащее ядро -> вентральный паллидум -> VTA). В номере Journal of Neuroscience от 17 октября исследователи описывают исследование этой цепи в MAM-модели шизофрении, которая предполагает применение метилазоксиметанолацетата, или MAM, ДНК-метилирующего агента, на семнадцатый день беременности у крыс. Эта методика, согласно обзору Лоджа и Грейса, вызывает анатомические, поведенческие и электрофизиологические отклонения во взрослом потомстве, напоминающие нарушения у пациентов с шизофренией.

Когда Лодж и Грейс произвели внеклеточную in vivo-регистрацию активности Д. нейронов в вентральной области покрышки (VTA), взрослые крысы, которых подвергали воздействию MAM в матке, демонстрировали почти в два раза больше спонтанной нейрональной активности по сравнению с контрольными животными. И действительно, параллельной находкой стало то, что средняя скорость разрядов нейронов вентрального гиппокампа у MAM-обработанных крыс была почти вдвое больше контрольной. Химически деактивировав вентральный гиппокамп с помощью тетродотоксина (TTX), исследователи обнаружили, что таким образом им удалось прервать избыточную спонтанную активность VTA у MAM-крыс. При этом TTX-воздействие не повлияло на активность дофаминергических нейронов у контрольных животных. Поддержка этим результатам была дана в экспериментах, в которых крысы получали инъекции D-амфетамина, непрямого агониста дофамина, способного вызывать у больных шизофренией людей и в животных моделях неадекватно сильную реакцию. MAM-обработанные крысы демонстрировали значительное усиление двигательной активности после амфетамина, но их поведение возвращалось в нормальные рамки после TTX-инактивации вентрального гиппокампа.


(поперечный срез гиппокампа)

В совокупности, пишут Лодж и Грейс, эти результаты говорят о том, что базовая активность дофаминергических нейронов в VTA регулируется вентральным гиппокампом, и что нарушения дофаминовой сигнальной активности, ассоциированные с шизофренией, могут вызываться отмечаемыми у больных изменениями в гиппокампе. Авторы продуманно рассматривают ограничения, присущие использованной ими животной модели заболевания. "И все-таки", пишут они, "наше мнение таково: в центре заболевания лежат нарушения взаимодействий систем, которые можно смоделировать на животных. Будучи перенесенными в сложный контекст мозга человека и его поведенческих паттернов, такие нарушения вызывают комплексную картину психопатологии, называемой шизофрения". Питер Фарли (Peter Farley), schizophreniaforum.org.

Комментарий Аниссы Аби-Даргхам (Comment by: Anissa Abi-Dargham)

Что больше всего поразило меня в статье Лоджа и Грейса, так это общая согласованность всего массива работ, позволяющая связать преклинические и клинические наблюдения, вплоть до степени воздействия на дофаминергические отклонения. Выброс дофамина при шизофрении почти вдвое больше по сравнению с уровнями контрольных испытуемых; это отмечается как при использовании амфетамина (в среднем 17%-ное замещение бензамидного радиотрейсера по сравнению с 7% в контроле; Laruelle, 1999), так и без него (19% D2-занятость дофамином у больных по сравнению с контрольными 9%; Abi-Dargham et al., 2000). Повышение дофаминовой активности в VTA у MAM-крыс, описываемое авторами, также вдвое превышает активность, отмеченную у крыс, получавших всего лишь солевой раствор.

Работа вносит важный вклад в исследования по данному направлению, так как она проясняет роль гиппокампа в одной из основных черт заболевания, проявляющейся при моделировании болезни на MAM-крысах. Тот факт, что MAM-обработка - одна из наиболее достоверных моделей шизофрении, ведь при ней возникают многие из отклонений, наблюдаемых при болезни: нейрохимических, клеточных, дендритных, морфометрических и поведенческих - делает находку авторов еще более захватывающей.


(нейроны зубчатой извилины гиппокампа, окрашенные с помощью технологии brainbow)

Роль нарушений гиппокампального узла, являющегося частью важной сети, лежащей в центре патофизиологии шизофрении, имеет очевидную валидность: уже накоплено множество свидетельств об отклонениях объема, цитоархитектуры, и нейрохимических индексов этой структуры. Уникальность публикации в том, что на адекватной модели шизофрении получено свидетельство этиологической связи нарушений гиппокампа со сбоями в VTA. Следующим шагом будет проверка ассоциации патологии гиппокампа и патологии VTA и соответствующих стриатных афферентов у пациентов с шизофренией. Над этим в настоящее время работаем мы, что являет пример трансляционного исследования: перемежающиеся доклинические и клинические опыты обеспечивают поддержку теории и дополняют её. Если у пациентов будет обнаружена ассоциация гиппокампальной патологии и дофаминовой дерегуляции, это будет говорить о том, что находки, сделанные в MAM-модели, верны и для шизофрении, то есть патология дофаминовой системы вызывается нарушенными сигналами из гиппокампа.

Комментарий Элизабет Танбридж (Comment by: Elizabeth Tunbridge)

В своей недавней публикации Лодж и Грейс элегантно продемонстрировали, что гиперактивность вентрального гиппокампа обуславливает увеличение числа спонтанно активных дофаминергических нейронов вентральной покрышки и сопутствующее усиление двигательной активности, отмечаемое у MAM-обработанных мышей. Поскольку неонатальное MAM-воздействие воссоздаёт некоторые из нейрохимических, анатомических и поведенческих нарушений, ассоциированных с шизофренией, эти находки повышают возможность того, что ненормальное функционирование дофаминовой субкортикальной системы при заболевании является также результатом дисфункции гиппокампа.

Эти находки согласуются с большим количеством свидетельств, указывающих на гиппокамп как важную область дисфункции в мозге больных (обзор в Harrison, 2004), и будет крайне интересно увидеть результаты клинических исследований, упоминаемых Аниссой Аби-Даргхам в комментарии выше.

Важная задача на будущее - попытаться интегрировать эти находки с другими моделями, нацеленными на объяснение субкортикальной дофаминергической гиперактивности, отмечаемой при шизофрении. Одна хорошо известная гипотеза говорит о том, что эти нарушения могут быть результатом гипофункцкии префронтальной коры (PFC; Weinberger, 1987; Bertolino et al., 2000). Исследования на животных показывают, что активность префронтальной коры влияет на дофаминовую функцию в стриатуме (напр., Shim et al., 1996) и наоборот (Kellendonk et al., 2006). Следовательно, будет интересно оценить относительный вклад гиппокампа и префронтальных областей в субкортикальные нарушения при шизофрении. Для такой оценки необходимо будет исследовать и популяции пациентов, и соответствующие системы в животных моделях. Сложно будет ответить на вопрос - а является ли любая их этих трёх областей местом локализации первичного "повреждения" при шизофрении или, возможно, что более вероятно, их дисфункция отражает отклонения связывающих их сетей.

Публикация:
В открытом доступе: "Аберрантная активность гиппокампа обуславливает дофаминовую дерегуляцию в животной модели шизофрении." Lodge DJ, Grace AA. Aberrant hippocampal activity underlies the dopamine dysregulation in an animal model of schizophrenia. J Neurosci. 2007 Oct 17;27(42):11424-30.

См. также:
Интересно было бы взглянуть на статью..
Дофаминовая гипотеза шизофрении
Такие разные дофаминовые нейроны
Воздействие галоперидола на чакры у мышей

Мы награждаем, нас награждают, как это часто не совпадает..

Перевод текста fMRI Zooms Down on Source of Dopaminergic Projections с сайта Schizophrenia Research Forum. Впервые удалось измерить активацию маленьких, но важных для понимания шизофрении дофаминергических структур в глубине мозга. 

Источник дофаминергических проекций стал доступен для fMRI-исследований

10 апреля 2008 года. В области нейровизуализации покорена новая вершина - команда исследователей из Принстонского Университета, преодолев технические препятствия, смогла впервые успешно измерить BOLD-реакции в вентральной области покрышки (ventral tegmental area, VTA). Это ядрышко в стволе мозга представляет большой интерес для исследователей шизофрении - дофаминергические аксоны VTA проецируются в вентральный стриатум, формируя "систему награды" мозга (reward circuit, мезолимбическая дофаминовая система), а также в префронтальную кору (PFC; мезокортикальная дофаминовая система), где они регулируют ряд процессов, в том числе рабочую память. Дисфункцию в дофаминергических системах, берущих начало в VTA, связывают с шизофренией, не говоря уже об аддикциях, депрессиях и других психических расстройствах (см. дофаминовую гипотезу шизофрении в изложении Аниссы Аби-Даргхам).

Как сообщается в журнале Science от 29 февраля, функциональная магнитнорезонансная томография (fMRI) прежде позволяла изучать лишь те дофаминергические структуры, размеры которых гарантировали надежный BOLD-сигнал при использовании общепринятых методик сканирования, обладающих пространственным разрешением порядка нескольких миллиметров на воксель. Объём VTA - около 60 кубических миллиметров, это всего два вокселя. Проблема, вызванная столь малым размером ядер, усугубляется близостью нескольких крупных пульсирующих артерий, снабжающих кровью ствол мозга. Каждый удар сердца вызывает сдвиг крохотных ядер, достаточный для появления неприятных артефактов. Более того, индивидуальные анатомические отличия не позволяют выровнять, "зарегистрировать", позиции структур в наборах данных при групповом анализе.

Совокупность инноваций, примененных в Принстонском Институте Нейронаук (Princeton's Neuroscience Institute, PNI) позволила первому автору Кимберли Д'Арденн (Kimberlee D'Ardenne), со-директору PNI Джонатану Коэну (Jonathan Cohen), Ли Нистрому (Leigh Nystrom), и Самюэлю МакКлюру (Samuel McClure), теперь работающему в Стэнфордском Университете, точно определить положение VTA, с легкостью выделить эту область среди других ядер, исключить артефакты кровотока и провести точную регистрацию данных в когорте испытуемых. Исследователи наблюдали у участников чистый BOLD-сигнал, отражавший ожидание вознаграждения. Находка сочетается с теорией "ошибки в предсказании награды" - эта функция дофамина в предыдуших исследованиях была отмечена у приматов при одноэлектродной регистрации.

В предыдущей работе, посвященной ошибкам в предсказании вознаграждения, Вольфрам Шульц (Wolfram Schultz) и коллеги осуществляли обучение обезьян в рамках классической процедуры выработки условного рефлекса. Обезьяны учились предвкушать вознаграждение - выдачу сока через фиксированный отрезок времени после подачи визуального сигнала (обзор в Schulz et al., 1997). Перед обучением, нейроны VTA повышали активность непосредственно после выдачи награды; это называют "ошибкой предсказания позитивного вознаграждения", потому что вознаграждение неожиданно, и, следовательно, не предсказано. После тренировки, активность нейронов VTA стала повышаться сразу после демонстрации визуальной подсказки и опускаться до базового уровня ко времени предьявления награды; в этом случае, предсказание вознаграждения было верным. Однако, если по истечении привычного интервала ожидаемая награда не предъявлялась, регистрировалась "ошибка предсказания негативного вознаграждения": нейроны VTA усиливали активность после визуального сигнала, возвращались к базовому уровню, а затем, когда в ожидаемый момент вознаграждение не предъявлялось, значительно снижали активность. Шульц и коллеги заключили, что "дофаминергическая активность кодирует ожидания, связанные с внешними стимулами или вознаграждением."

Принстонская команда адаптировала процедуру для оценки ошибок в предсказании как позитивного, так и негативного вознаграждения. В исследовании участвовали испытуемые, испытывающие чувство жажды. Задерживая то и дело выдачу сока или воды, исследователи создали условия, в которых ожидаемое вознаграждение предъявлялось в неожиданный момент времени, тем самым провоцируя ошибку в предсказании негативного вознаграждения, за который следовала ошибка в предсказании позитивного вознаграждения.

На изображениях высокого разрешения, взвешенных по протонной плотности, дугообразное черное вещество (substantia nigra), еще одна дофаминергическая область мозга, была отчетливо видна и служила ориентиром для аккуратного выделения границ треугольной вентральной области покрышки относительно медиального среза. Функциональная визуализация была синхронизирована с пульсом испытуемого, а новый алгоритм нормализации позволял адекватно регистрировать BOLD-сигналы именно VTA, несмотря на различия в анатомии ствола мозга у различных людей.

Исследователи обнаружили значительную связь BOLD-сигнала VTA с ошибками предсказания позитивного, но не негативного, вознаграждения. Напротив, BOLD-сигнал в вентральном стриатуме был значительно связан с ошибками предсказания негативного вознаграждения. Однако наблюдалась позитивная корреляция между BOLD-реакциями VTA и VStr на неожиданное вознаграждение. Это говорит о том, что сигнал, возникающий в VTA при ошибке предсказания позитивного вознаграждения, влияет на BOLD-сигнал в вентральном стриатуме.

Чтобы быть уверенными, что реакции одинаковы при различных типах предъявляемых наград, исследователи поставили вторую серию экспериментов. На этот раз испытуемым показывали цифры от 0 до 10 и просили их угадать, будет ли следующее число больше либо меньше. За каждый правильный ответ им полагалось по 1 доллару награды. И вновь BOLD-реакции в VTA отражали ошибку в предсказании позитивного вознаграждения, а анатомически наблюдалось значительное наложение зон активности, связанных с разными наградами - соком\водой и деньгами.

Участники Принстонской группы говорят, что их наработки распространимы и на другие области, например,  можно изучать малые ядра ствола мозга, содержащие серотонинергические и норадренергические нейроны. Это предрекает хорошее будущее для fMRI-исследований моноаминергических модуляторных систем при психических заболеваниях. Питер Фарли (Peter Farley), schizophreniaforum.org



Публикация:

"BOLD-реакции отражают дофаминергические сигналы в вентральной области покрышки человека." D’Ardenne K, McClure SM, Nystrom LE, Cohen JD. BOLD responses reflecting dopaminergic signals in the human ventral tegmental area. Science. 2008 Feb 29;319 (5867):1264-7.
См. также:

Дофаминовая гипотеза шизофрении (обратите внимание на комментарий Сёдзи Танака под основным текстом)

Два типа дофаминовых нейронов

Связь дофамина с обработкой информации в коре

Тонический уровень дофамина связан с механизмами памяти

Дофамину в роли медиатора стукнуло 50

Classical conditioning - Wikipedia
Related news at SRF:

Dopamine D2 Receptors Accentuate the Positive ... and the Cognitive?

Priming the LTP Pump—Dopamine Delivers in Prefrontal Cortex

Dopamine Problems? Blame the Hippocampus
Soundtrack.
Человеческие эмоции, связанные с субьективным ощущением хронического негативного вознаграждения (negative reward), отражены в одной очень хорошей песне.

Магнитоэнцефалография (MEG) как метод диагностики заболеваний мозга.

Сначала на сайте National Institute of Health Videocasts наткнулся на видеолекцию Миннесотского профессора Георгопулоса (Apostolos Georgopoulos; публикации) с интригующим названием "нейрональные взаимодействия как носители информации". В описании была упомянута возможность диагностики ряда расстройств с помощью MEG. Нашёл соответствующую статью и пресс-релиз от 22 августа 2007 года.

Пишут, что удается успешно разделить пациентов по следующим группам: рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, шизофрения, синдром Шегрена, хронический алкоголизм, facial pain (невралгии лицевых нервов?), и, конечно же, отличить их на основании MEG-данных от здоровых людей. Испытуемый должен лишь расположиться в кресле и 45-60 секунд удерживать взгляд на пятне света.

MEG - сложный метод детекции магнитных полей мозга. Устройства устанавливаются в экранированных комнатах и выглядят довольно внушительно:

Исследователи из группы Георгопулоса используют MEG-систему с 248 SQUID-сенсорами. Каждый сенсор в течение сеанса производит 45-60 тысяч измерений, все данные потом сложным образом анализируются - "высчитывается показатель синхронной активности для каждой пары сенсоров, затем выделяются характерные подмножества синхронности разных популяций нейронов". Пишут, что в испытаниях участвовало 142 человека; удалось выделить тысячи характерных predictor subsets (предикторных подмножеств?), а при использовании всего лишь 16 из них удавалось диагностировать расстройства со стопроцентной точностью, причём различать близкие по характеру заболевания. Сказано, что в предыдущих работах группа ученых показала, что у здоровых людей можно выделить экстремально устойчивые паттерны.

Исследователи предупреждают, что это только первая стадия - вторая фаза испытаний будет начата тогда, когда они соберут по-настоящему обширные массивы информации. Для этого каждый день они тестируют новых пациентов. Если диагностическая методика окажется эффективной, то при нынешнем темпе - 20 человек в день - через год или два клиническое использование MEG может стать реальностью. С этой целью Университет Миннесоты основал стартап-компанию Orasi Medical.


Публикации, ссылки:

В открытом доступе: "Оценка синхронных нейрональных взаимодействий с помощью магнитоэнцефалографии: функциональный биомаркер заболеваний мозга". PDF-файл.
Georgopoulos AP, Karageorgiou E, Leuthold AC, Lewis SM, Lynch JK, Alonso AA, Aslam Z, Carpenter AF, Georgopoulos A, Hemmy LS, Koutlas IG, Langheim FJ, McCarten JR, McPherson SE, Pardo JV, Pardo PJ, Parry GJ, Rottunda SJ, Segal BM, Sponheim SR, Stanwyck JJ, Stephane M, Westermeyer JJ.
Synchronous neural interactions assessed by magnetoencephalography: a functional biomarker for brain disorders.
J Neural Eng. 2007 Dec;4(4):349-55. Epub 2007 Aug 27.
PMID: 18057502
doi: 10.1088/1741-2560/4/4/001

MEG differentiates functional brain disease - 22 aug 2007

Neural Interactions as Carriers of Information - форум neuroscience.ru
См. также:

Magnetoencephalography - Википедия.

Описание экономичного метода исследования активности мозга с помощью лазера - блог Игоря Иванова

Люси в небе с бриллиантами, 5HT2AR на синаптической мембране с mGluR2

Перевёл текст "5HT and Glutamate Receptors—Unique Complex Linked to Psychosis". Уже писал кратко об этой публикации в форуме neuroscience.ru: "Люси в небе с глутаматом и бриллиантами".

Уникальный комплекс рецепторов 5HT2A и mGluR2, связанный с механизмами психоза

6 марта 2008 года. Комплекс, состоящий из двух весьма различных нейротрансмиттерных рецепторов, серотонинового и метаботропного глутаматного, может пролить свет на скрытую патологию шизофрении. Так говорится в статье, предварительная онлайн-версия которой появилась на сайте журнала Nature 24 февраля. Группа исследователей под руководством Стюарта Силфона (Stuart Sealfon) и Хавьера Гонсалес-Маэзо (Javier González-Maeso) из Mount Sinai School of Medicine в Нью-Йорке сообщает, что комплекс, образуемый метаботропным глутаматным рецептором 2 (mGluR2) и 5-гидрокситриптаминовым 2A-рецептором (5-HT2A), при активации галлюциногенами вызывает уникальные клеточные реакции, воспроизводящие некоторые из симптомов шизофрении, и что экспрессия этих рецепторов у больных изменена. Эти находки позволяют авторам заключить, что "..комплекс является многообещающей новой мишенью для терапии психозов".

Мысль о взаимодействии белков 5HT2AR и mGluR2 не является такой уж странной, ведь оба протеина образуют так называемые G-белок-сопряженные рецепторы (G-protein-coupled receptors, GPCR), которые известны своей способностью образовывать гетеродимеры и даже смешанные олигомеры большей площади. Однако все найденные комплексы подобного типа до сих пор представляли собой союз GPCR одного класса (всего таких классов шесть). Уникальность комплекса 5HT2AR/mGluR2 в том, что его составляют рецепторы, принадлежащие к разным классам, и исследователи приводят убедительные свидетельства существования такой неординарной конструкции. 

Первый автор González-Maeso с коллегами наткнулись на комплекс, изучая распределение метаботропных глутаматных рецепторов. Они заметили, что в сенсорной коре мыши рецептор 5HT2AR редко пересекался с mGluR3, но, что интересно, клетки, содержащие 5HT2AR, почти всегда давали позитивную реакцию при поиске субъединицы mGluR2. Пойдя дальше, ученые обнаружили, что наличие 5HT2AR является необходимым условием нормальной экспрессии mGluR2 в кортикальных клетках: нарушая экспрессию 5HT2AR, они отмечали снижение уровней mGluR2.

Так как оба рецептора обнаруживались в одной области и проявляли способность регулировать экспрессию друг друга, исследователи задумались о том, что они могут образовывать комплекс. González-Maeso и соратники использовали несколько различных методов для проверки своей гипотезы. Используя иммуннопреципитацию образцов коры человека и транфецированных клеток, а также два метода, позволяющих определить, находятся ли молекулы в непосредственной близости (bioluminescence resonance energy transfer и  fluorescence resonance energy transfer), исследователи заключили, что белки действительно образуют комплекс. 

Но будет ли такое соединение функциональным? По-видимому, да, ведь аффинность одного рецептора зависит от другого. К примеру, когда исследователи использовали для разделения рецепторов GTP-yS, аналог GTP, не подвергающийся гидролизу, аффинность обоих рецепторов к своим лигандам падала. Агонист глутаматного рецептора LY379268 повышал аффинность 5HT2AR к галлюциногенным агентам DOI, DOM и DOB, а галлюциноген DOI снижал аффинность mGluR2 к своим агонистам. Эти аллостерические взаимодействия удавалось прервать, используя антагонисты рецепторов.  

Что интересно, авторы обнаружили, что само присутствие mGluR2 воздействует на функцию 5HT2AR, снижая активацию субъединицы Gαq/11 и повышая активацию ингибиторной субъединицы Gαi -  это участники сигнального каскада G-белков. Данные эффекты были реверсированы в присутствии mGluR2-агонистов. Более того, глутаматные агонисты, по-видимому, модулируют воздействие, оказываемое галлюциногенами на сигнальную цепочку 5HT2AR у мышей. Галлюциногены, такие как LSD, способны запускать два типа сигнальных последовательностей при воздействии на 5HT2AR. В первой цепочке активируется транскрипционный фактор c-fos, во второй - транскрипционный фактор egr-2. Негалюциногенные агонисты 5HT2AR активирут лишь c-fos. Исследователи обнаружили, что глутаматный агонист LY379268 не затрагивает путь c-fos, но блокирует индукцию egr-2. Вероятно, он специфически блокирует лишь галюциногенный сигнал рецептора 5HT2AR. К тому же LY379268, как оказалось, способен блокировать подергивание головы у мышей, вызываемое галюциногеннами. "Наши результаты согласуются с гипотезой о том, что комплекс 5HT2AR-mGluR2 интегрирует серотониновые и глутаматные сигналы для регулировки процессов фильтрации сенсорной информации в коре. Этот процесс нарушен при психозах." - пишут авторы.  

Находки дают дополнительные основания предполагать, что агонисты метаботропных глутаматных рецепторов будут эффективны в лечении шизофрении. При заболевании снижена активность глутаматных сигналов, и недавние клинические испытания говорят о том, что mGluR-агонисты способны компенсировать этот недостаток (см. обзор на сайте Schizophrenia Research Forum). Существуют и намеки на активную роль mGlu-рецепторов в процессах памяти и обучения - можно предположить, что дополнительным полезным эффектом агонистов станет коррекция когнитивных нарушений, связанных с заболеванием (см. новостной обзор на сайте Schizophrenia Research Forum). Теперь же, благодаря находкам González-Maeso и коллег, мы можем предположить, что агонисты mGlu-рецепторов будут воздействовать на галлюцинации. Анализируя посмертные образцы тканей мозга больных шизофренией, исследователи обнаружили, что уровни 5HT2AR и mGluR2 в клеточных мембранах кортекса повышены и понижены соответственно. "Повышение уровней 5HT2AR и снижение уровней mGluR2, зарегистрированные в мозге при шизофрении, могут способствовать галлюциногенному паттерну сигнальной активности" - предполагают авторы. Том Фаган (Tom Fagan), сайт schizophreniaforum.org.

Публикации:
1. "Идентификация серотонин\глутаматного рецепторного комплекса с возможной ролью в развитии психозов." González-Maeso J, Ang RL, Yuen T, Chan P, Weisstaub NV, López-Giménez JF, Zhou M, Okawa Y, Callado LF, Milligan G, Gingrich JA, Filizola M, Meana JJ, Sealfon SC. Identification of a serotonin/glutamate receptor complex implicated in psychosis. Nature 452, 93-97 (6 March 2008) | doi:10.1038/nature06612; Received 2 November 2007; Accepted 20 December 2007; Published online 24 February 2008
2. "Горькая парочка G-белковых рецепторов: роль в психических заболеваниях." Новость в Nature Reviews Neuroscience 9, 252-253 (April 2008) | doi:10.1038/nrn2362 Psychiatric disorders: Double GPCR trouble Charlotte Harrison
3. "Новости нейронаук: комплекс, связанный с психозом." - Соломон Снайдер. Snyder SH. Neuroscience: a complex in psychosis. Nature. 2008 Mar 6;452(7183):38-9. doi:10.1038/452038a; Published online 5 March 2008
4. "Длительная in-vivo стимуляция запускает процесс синаптической метапластичности в неокортексе" Clem, R.L., Celikel, T. & Barth, A. L. Ongoing in vivo experience triggers synaptic metaplasticity in the neocortex. Science 319, 101–104 (2007). - открыта новая роль mGlu-рецепторов: они позволяют поддерживать долговременную потенциацию, "помогая" NMDA-рецепторам, которые в длительной перспективе переключается в режим LTD, останавливая процесс укрепления синаптической связи, лежащий в основе запоминания информации.
5. Популярный обзор предущей статьи на сайте Nature Reviews Neuroscience: Synaptic plasticity: Learning through continuing potentiation. Leonie Welberg

См. также:
Lucy in the Sky with Diamonds - песня Битлз, которую ассоциировали с LSD по начальным буквам названия.
Статьи по шизофрении за неделю 25 апреля - 1 мая 2008 - упоминается исследование галлюциногена DOI.
Глутаматный антипсихотик как альтернатива D2-блокаторам - про агонист mGlu-рецепторов.
Daring to Think Differently About Schizophrenia - испытания глутаматного антипсихотика вошли в новую стадию. Статья об исследователе, перешедшем "с дофаминового на глутаматный фронт".
Глутаматная гипотеза шизофрении в изложении Биты Могхаддам.
Ингибитор NAAG-пептидазы в терапии шизофрении - еще одна возможность активировать mGlu-рецепторы.
"Глутаматергические агенты в терапии шизофрении: выходя за пределы допаминовой гипотезы" - видеолекция.
"Психоз и грядущая глутаматная революция" - блог MindHacks
 Rethinking Learning and Memory—mGluRs, LTP, and Potential Therapies - "Переосмысление процессов памяти и обучения: mGlu-рецепторы, долговременная потенциация и возможные методы терапии". Обзор публикации [4] на форуме исследователей шизофрении.
Psych 119: Drugs and Behavior - Instructor David Presti. Серия лекций Университета Беркли, 2006 год.

Soundtrack:


P.S. Про LSD.

29 апреля скончался швейцарский учёный Альберт Хофманн, синтезировавший в 1938 году LSD, а в 1943 открывший его галюциногенное действие. Пишут, что LSD не вызывает физиологического привыкания, в отличие от наркотических средств. Однако у некоторых людей он может провоцировать срыв в психоз. Открытие связи рецепторов глутамата и серотонина было сделано незадолго до смерти Хофманна.

На животных галлюциногены изучаются, но некоторые считают, что этого недостаточно, ведь они оказывают уникальное воздействие на сознание человека. Возможно, открытие группы Силфона и Гонсалез-Маэзо и другие открытия позволят возобновить крупные контролируемые исследования галлюциногенов на людях, дав возможность подбирать устойчивых испытуемых и быстро прерывать развитие психозов и других нежелательных эффектов.

Тем, кто хорошо воспринимает английский на слух, может понравиться серия аудиолекций 2006 года "Психоактивные препараты и поведение" Дэвида Прести, представленная на сайте Университета Беркли. Лекции 25 и 27 (ноябрь 2006 г.) посвящены в основном LSD - его открытию, попыткам применения в психотерапии, влиянию на культуру, воздействию на психику, побочным эффектам. Прести довольно благожелательно настроен в отношении LSD..

Статьи по шизофрении за неделю 25 апреля - 1 мая 2008

За указанные 7 дней появилось 95 статей, так или иначе связанных с исследованиями шизофрении. Вот список в еженедельно пополняемой базе данных на сайте Schizophrenia Research Forum:
Current Papers: Week of 25 April 2008 - 1 May 2008
Я просмотрел только первые двадцать аннотаций из девяноста пяти и выбрал три интересных статьи, чтобы дать общее представление. Бывает, что в базу добавляют больше ста статей в неделю.. а всего индексировано 502 недели, почти за десять лет.

1. "Галлюциноген DOI снижает низкочастотные осцилляции в префронтальной коре крыс:  антипсихотики реверсируют этот эффект." Celada P, Puig MV, Díaz-Mataix L, Artigas F. The Hallucinogen DOI Reduces Low-Frequency Oscillations in Rat Prefrontal Cortex: Reversal by Antipsychotic Drugs. Biol Psychiatry. 2008 Apr 22;

DOI был впервые синтезирован Александром Шульгиным. Является частичным агонистом серотониновых рецепторов, в том числе 5-HT2A. Пишут, что DOI десинхронизирует разряды пирамидальных клеток, и это может частично объяснять его психотомиметическое воздействие, а клозапин и галоперидол, напротив, способствуют синхронизации. Кстати, недавно было сделано важнейшее открытие, касающееся именно рецептора 5-HT2A и его связи с психозами. Атипичные антипсихотики являются антагонистами этого рецептора. Также см. текст "клозапин усмиряет неспокойные нейросети".

2. "N-ацетилцистеин (NAC) как прекурсор глутатиона в лечении шизофрении: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое испытание." Berk M, Copolov D, Dean O, Lu K, Jeavons S, Schapkaitz I, Anderson-Hunt M, Judd F, Katz F, Katz P, Ording-Jespersen S, Little J, Conus P, Cuenod M, Do KQ, Bush AI. N-Acetyl Cysteine as a Glutathione Precursor for Schizophrenia-A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Biol Psychiatry. 2008 Apr 22;

У больных шизофренией подозревают нарушение redox-процессов (см. тут). А NAC, как было показано, способен повышать уровни глутатиона у грызунов. Решили провести исследование 140 больных шизофренией. К завершению в нем участвовали лишь 84 человека. Сообщают о том, что NAC "безопасен и умеренно эффективен как добавочное средство". Эффективность измеряли по показателям шкал PANSS.

О NAC писал также исследователь Джон Кристал  в комментарии к тексту "Окислительный стресс - на стыке NMDA- и ГАМК-гипотез шизофрении?":

"..возникновение нейрональных ГАМК-дефицитов может быть печальным конвергентным последствием нарушений глутаматергической нейротрансмиссии и наследственных отклонений нейрометаболизма. Эта информация подчеркивает значение новых данных, пока что весьма предварительных, о возможности применения N-ацетилцистеина (N-acetyl-cysteine, NAC) в качестве добавочной терапии при шизофрении. NAC, повышающий внутриклеточный уровень глутатиона, может быть нацелен на клеточные процессы, описанные Behrens и коллегами."

Вот так научные исследования базовых механизмов шизофрении указывают пути для разработки методов терапии.

3. В свободном доступе (PDF): "Дисфункция ГАМКергического ингибирования в префронтальном кортексе ведет к 'психотической' гиперактивации." Tanaka S. Dysfunctional GABAergic inhibition in the prefrontal cortex leading to "psychotic" hyperactivation. BMC Neurosci. 2008 Apr 25;9(1):41.

Известно о наличии ГАМК-гипофункции при шизофрении, в частности, об отклонениях в ГАМКергических клетках-канделябрах, иннервирующих пирамидальные нейроны в стратегически важных локациях. Автор построил компьютерную модель префронтальной коры и рассмотрел динамику сетей, изымая из них нейроны-канделябры и другие ГАМК-клетки. Думаю, чтобы понять суть исследования, нужно прочитать дотошно статью, да еще и разбираться в методах моделирования нейросетей. Танака пишет, что дисфункция ГАМК-нейронов в его модели увеличивает вероятность перехода к гиперактивному, гипердофаминергическому режиму из некоего "стандартного режима активности, следующего колоколообразной закономерности". Можно проверить данные о Танаке, и, если это солидный исследователь, разместить краткое описание в форуме neuroscience.ru, чтобы специалисты по нейросетям высказали свое мнение. В тексте статьи масса формул и графиков. "Широко простирает нейромоделирование руки свои в мозги человеческие". ((с)пёрто). Рассмотрение аспектов шизофрении в компьютерных моделях не является новинкой, я уже размещал одну ссылку на подобную публикацию.

Такие разные дофаминовые нейроны

Не совсем дословный перевод обзора (by Leonie Welberg, Nature Reviews Neuroscience) недавнего открытия двух подтипов дофаминовых нейронов в мезокортиколимбической и нигростриарной системах:

Дофамин - многоликий нейротрансмиттер, играющий роль в управлении двигательной активностью и связанный с многими аспектами сознания. Lammel et al. описали в мезокортиколимбической дофаминовой системе мышей два отличных типа дофаминовых нейронов. Эти клетки отличаются по расположению, а также иннервируют непересекающиеся области, имеют разные молекулярные и функциональные свойства.

Дофаминовые пути мозга грубо подразделяют на хорошо описанную мезостриарную систему, имеющую начало в черном веществе (substantia nigra pars compacta, SNc) с проекцией в дорсальный стриатум, и мезокортиколимбическую, начинающуюся в вентральном тегментуме (VTA) и проецирующуюся во фронтальный кортекс и лимбические области, в том числе миндалевидное тело и прилежащее ядро (Nucleus accumbens, NAc). Проследив ретроградно соединения мезокортиколимбических дофаминовых нейронов, авторы установили, что проекции в медиальный префронтальный кортекс, базолатеральную миндалину, ядро и медиальную оболочку NAc идут из медиальной постериорной части VTA, в то время как дофаминовые проекции в латеральную часть оболочки NAc возникают в более латеральных отделах VTA и медиальной части SNc.

Затем авторы определили молекулярный почерк, по которому можно было бы отличить два типа нейронов. В частности, они изучили экспрессию генов, связанных с синтезом (тирозингидроксилаза, TH), упаковкой (везикулярный транспортер моноаминов-2, VMAT2) и обратным захватом дофамина (дофаминовый транспортер, DAT). И здесь проявились два характерных паттерна: для дофаминовых проекций из медиально-постериорной VTA были характерны сниженные мРНК- и белковые уровни дофаминового транспортера\DAT по отношению к уровням TH и VMAT2, в то время как дофаминергические нейроны, проецирующиеся из латеральной VTA в латеральную оболочку NAc, отличались повышенными уровнями DAT (как и мезостриарные).

При регистрации потенциалов от целых клеток (whole-cell recording) в срезах мозга взрослых мышей было обнаружено, что нейроны VTA, проецирующиеся в латеральную оболочку NAc, представляют собой "классические" медленноразрядные дофаминовые клетки, подобные мезостриарным. Напротив, дофаминовые нейроны из медиально-постериорной VTA демонстрировали более быстрые спонтанные разряды и по достижении деполяризации стабильно генерировали потенциалы действия на гораздо большей максимальной частоте - такие электрофизиологические характеристики могут отчасти обусловливать медленное течение допаминовой сигнальной активности, наблюдаемое, к примеру, в префронтальной коре.

Наконец, используя продырявленный патч (perforated patch-clamp), авторы показали, что в двойной мезокортиколимбической дофаминовой системе мезопрефронтальные нейроны уникальны: помещение в дофамин (bath application) не подавляло их активность, в отличие от остальных исследованных дофаминовых нейронов. Причиной тому может быть отмеченная сниженная экспрессия ингибиторных D2-ауторецепторов и их сигнальной мишени, G-белковых K+ каналов, в мезопрефронтальных нейронах по сравнению с мезолимбическими.

В ряде расстройств, таких как шизофрения, аддикции, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, в среднем мозге отмечается отклонение уровней дофамина от нормы. Сделанное в ходе этого элегантного исследования открытие различающихся путей в мезокортиколимбической системе может привести к разработке лекарственных или иных методов терапии, нацеленных на специфический путь. Существующим сегодня средствам, неизбирательно действующим на дофаминовые системы, присущи побочные эффекты, которых в будущем можно будет избежать благодаря новому знанию.

Ссылки:

Nature Reviews Neuroscience 9, 326 (May 2008) | doi:10.1038/nrn2381
"Нейроанатомия: разбивка допамина" Neuroanatomy: A split (mid)brain for dopamine
Leonie Welberg; PDF

"Уникальные свойства мезопрефронтальных нейронов в двойной мезокортиколимбической системе" Lammel, S. et al. Unique properties of mesoprefrontal neurons within a dual mesocorticolimbic dopamine system. Neuron 57, 760–773 (2008)
См.также:

Дофаминовая гипотеза шизофрении

50 лет открытию нейротрансмиттерной роли допамина

Дисбиндин (Dysbindin, DTNBP1) и шизофрения. (schizophreniaforum.org)

Чем же все-таки занимается дофамин? - neuroscience.ru

"Зараженный безумием: могут ли микробы вызывать расстройства психики?" Научно-популярная статья

Журнал Scientific American, в России носящий название "В мире науки", опубликовал в нейронаучном разделе статью о возможной связи психических заболеваний с микробными агентами:

Scientific American Mind - April 17, 2008 Infected with Insanity: Could Microbes Cause Mental Illness? Viruses or bacteria may be at the root of schizophrenia and other disorders. By Melinda Wenner
На более глубоком уровне рекомендую недавний обзор двух публикаций на Schizophrenia Research Forum: Catching Schizophrenia? Studies Revisit Germ Theory ("Можно ли подхватить шизофрению? Свежий взгляд на  микробную теорию")
Cм. также:

Цитокиновая гипотеза шизофрении

Иммунная реакция при беременности, шизофрения и интерлейкин-6

Schizophrenia Recovery: A review and an audio recording from Curr Psychiatry Online

Current Psychiatry Online, Vol. 7, No. 5 / May 2008
Schizophrenia recovery: Time for optimism? - a short collective review including an audio account by Lisa Halpern, describing in audio files her cognitive breakdown while a graduate student at Harvard University and the psychiatric treatment and psychosocial rehabilitation that helped her recover.

Links to the mp3 files:
Part 1: The beginning of schizophrenia (08:11)
Part 2: Missed diagnoses, hospitalizations, and 40 medications later (01:38)
Part 3: Brain rehabilitation (01:09)
Part 4: My recovery (1:30)
Part 5: 4 tips for working with individuals with psychotic disorders (05:35)