Допаминовая гипотеза шизофрении (дофаминовая гипотеза шизофрении)

Перевод текста The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia.

Допаминовая гипотеза шизофрении (либо Дофаминовая гипотеза шизофрении). Автор текста - Анисса Аби-Даргхам.

(кросс-пост из моего основного блога в ЖЖ; копия в блоге neuroscience.ru: дофаминовая гипотеза шизофрении)

Введение и история вопроса.

Среди гипотез развития шизофрении старейшей и наиболее признанной является допаминовая (Dopamine, DA) гипотеза. Она возникла благодаря клиническим наблюдениям и была эмпирически подтверждена действенностью антипсихотиков и более непосредственными исследованиями по визуализации. Хотя очевидна неспособность гипотезы полностью объяснить столь сложное заболевание, она напрямую связана с симптоматикой и терапией. Здесь мы дадим исторический обзор данной гипотезы и многосторонних свидетельств, говорящих о наличии изменений допаминовой системы при шизофрении.

Первая формулировка DA-гипотезы представляла болезнь результатом гиперактивной DA-трансмиссии (Rossum, 1966). Такой вывод был сделан на основании ранних наблюдений, показавших, что психостимуляторы активируют допаминовые рецепторы, нерезерпиновые нейролептики являются антагонистами допамина, а сам допамин играет важную роль в экстрапирамидальной моторной системе. Большая часть концептуальных свидетельств была представлена в ключевой публикации Арвида Карлссона, в которой говорилось о присутствии допамина в мозге и о влиянии нейролептиков на индексы моноаминов (Calrsson and Lindqvist, 1963).

Дополнительными аргументами в поддержку классической допаминовой гипотезы стало открытие корреляции дозировки антипсихотических средств с их способностью блокировать DA D2 рецепторы, а также открытие психотогенического действия препаратов, активирующих DA-систему (обзор представлен в Angrist and van Kammen, 1984; Lieberman et al., 1987a). Учитывая то, что DA-терминали и D2 рецепторы преимущественно располагаются в субкортикальных зонах, таких как стриатум и nucleus accumbens, развитие классической DA-гипотезы шизофрении сфокусировалось на субкортикальных зонах.

С годами росло понимание важности устойчивых негативных симптомов (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, уход из общества) и когнитивных симптомов (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций), свойственных болезни, а также признание того, что эти симптомы плохо поддаются лечению D2-антагонистами; это заставило изменить классическую формулировку DA-гипотезы. Функциональная визуализация мозга показала, что указанные симптомы могут возникать вследствие изменений в работе префронтальной коры (PFC; обзор в работе Knable and Weinberger, 1997). Появилось множество предклинических исследований, свидетельствующих о важности DA-трансмиссии, осуществляемой D1-рецепторами (основными допаминовыми рецепторами неокортекса) в префронтальной коре, для оптимального функционирования PFC (обзор см. в Goldman-Rakic et al., 2000). Взятые в совокупности, эти наблюдения породили гипотезу о том, что дефицит DA-трансмиссии в D1-рецепторах PFC может быть частью механизма, приводящего к когнитивным нарушениям и негативным симптомам шизофрении (Davis et al., 1991; Weinberger, 1987), в то время как избыток DA-трансмиссии может быть связан лишь с центральными, или «позитивными», симптомами (галлюцинации, бред).

Результатом стала новая доминирующая гипотеза: существует дисбаланс DA, выражающийся в гиперактивации субкортикальных мезолимбических проекций (что ведет к гиперстимуляции D2-рецепторов и позитивным симптомам), сопровождающейся гипоактивностью мезокортикальных DA-проекций к PFC (это приводит к гипостимуляции D1-рецепторов, негативным симптомам и когнитивным нарушениям). К тому же мысль о подобном взаимоотношении двух систем возникла в результате ранних наблюдений Пикока и коллег (Pycock et al., 1980; обзор в Tzschentke, 2001). Во многих публикациях высказывается предположение об ингибиторном влиянии префронтальной DA-активности на субкортикальную DA-активность (Deutch et al., 1990; Karreman and Moghaddam, 1996; Kolachana et al., 1995; Wilkinson, 1997). На основании этих наблюдений, Вайнбергер (Weinberger, 1987) предположил, что два плеча в модели DA-дисбаланса должны быть связаны, и недостаток мезокортикальной DA-функции должен приводить к потере ингибиторного контроля над мезолимбической DA-активностью. Нами составлен обзор свидетельств, говорящих о DA-изменениях при шизофрении – данные получены в результате фармакологических исследований, посмертного анализа, визуализации.

1. Фармакологические свидетельства.

1.1. Пропсихотические эффекты фармпрепаратов.

Психотогенные эффекты амфетамина и других DA-активаторов, таких как метилфенидат и L-DOPA, лежат в основе классической DA-гипотезы шизофрении. Уместным будет рассказать о наблюдениях двух типов.

1.1.1. Последовательное потребление высоких доз психостимуляторов здоровыми людьми постепенно приводит к параноидному психозу.

Возможность наступления психоза в результате хронического приема амфетамина была впервые признана в монографии Koннела (Connel, 1958), включавшей описания 42 случаев; первое же упоминание датируется 1938 годом (Young and Scoville, 1938).

В начале семидесятых годов в ходе нескольких исследований метамфетаминовый психоз был исскусственно вызван у добровольцев, не страдавших шизофренией, в целях лучшей документации клинической картины данного синдрома (Angrist and Gershon, 1970; Bell, 1973; Griffith et al., 1968). Эти эксперименты послужили формальным подтверждением того, что последовательное воздействие психостимуляторов может вызывать параноидальный психоз у здоровых лиц в контексте чистого сенсориума (ненарушенных сенсорных и перцептивных способностей). Так как исследования проводились еще до концептуального разделения симптомов шизофрении на позитивные и негативные (Crow, 1980), в их описаниях нет формальной оценки негативной симптоматики. Приводятся лишь обрывочные упоминания эмоциональной тупости, ухода в себя, алогии, что говорит о том, что последовательная и чрезмерная стимуляция DA-систем не приводит к превалированию симптомов, определяемых сейчас как «негативные».

Эллинвуд (Ellinwood, 1967, 1973) описал амфетаминовый психоз как континуум, развивающийся от стимуляции интерпретативной умственной активности к усилению остроты восприятия, реверсии и проекции на других (перзекуции), и затем к паранойе и возникновению идей отношения. «Усиление сенсорной остроты» развивается в галлюцинации, первоначально слуховые, затем визуальные и тактильные. Сенсориум остается чистым до тех пор, пока не наступает стадия токсичного делирия. Нарушения мышления манифестируют ближе к концу континуума, его токсической стадии.

Другое важное качество психостимуляторов – их способность вызывать реверсивную толерантность или «сенситизацию» (Kalivas et al., 1993; Robinson and Becker, 1986). Долгосрочная сенситизация к психостимуляторам – процесс, при котором их последовательное употребление приводит к усилению реакции на последующий прием. Данный процесс может иметь отношение к патофизиологии шизофрении (Laruelle, 2000b; Lieberman et al., 1997). Лица, злоупотреблявшие психостимуляторами и пережившие эпизоды индуцированного психоза, как сообщается, сохраняют впоследствии уязвимость перед низкими дозами психостимуляторов (Connell, 1958; Ellinwood et al., 1973; Sato et al., 1983). Прием психостимуляторов в дозах, не вызывающих психотической симптоматики, приводят у них к возвращению симптомов. Повышенная уязвимость к психотогеническим эффектам психостимуляторов роднит их с больными шизофренией, что породило теорию об ассоциации шизофрении с «эндогенным» процессом сенситизации (Glenthoj and Hemmingsen, 1997; Laruelle, 2000b; Lieberman et al., 1990).

Значительные исследовательские усилия были направлены на идентификацию нейрональных субстратов, связанных с сенситизацией. Несколько исследований показали, что сенситизация ассоциирована с усилением вызываемого стимулятором выброса DA в терминальных полях аксонов (ссылки приведены в Laruelle, 2000b). Недавнее нейровизуальное исследование подтвердило, что у людей процесс сенситизации к эффектам амфетамина включает повышение амфетамин-вызываемого выброса допамина (Boileau et al., 2003). Ниже дан обзор нейровизуализационных исследований, демонстрирующих усиленный выброс допамина у больных шизофренией в ответ на амфетамин; это подкрепляет идею эндогенного процесса сенситизации в субкортикальной DA-системе при шизофрении.

1.1.2. Малые дозы психостимуляторов, не приводящие к психозам у здоровых лиц, вызывают или ухудшают психотические симптомы у пациентов с шизофренией.

В ряде публикаций, цитируемых в обзоре Либермана et al. (Lieberman et al., 1987b) говорится о том, что в целом когорта пациентов, больных шизофренией, отличается повышенной чувствительностью к психотогенному эффекту от резкого применения больших доз психостимуляторов. Другими словами, у некоторых, но не у всех больных шизофренией начинаются либо усиливаются психотические симптомы при резком применении психостимуляторов в дозах, не вызывающих психоза у здоровых субъектов. Судя по всему, реакция зависит от состояния больного. Во-первых, у пациентов, демонстрирующих психотическую реакцию на психостимуляторы во время острого эпизода болезни, во время ремиссии подобной реакции не наблюдалось. Во-вторых, склонность к психотической реакции в ответ на прием психостимуляторов является предиктором рецидивов в случае отмены антипсихотиков. Таким образом, может происходить демаскировка активной фазы заболевания, которое сложно идентифицировать по клиническим симптомам в отсутствие психостимулятора.

1.2. Фармакологическое терапевтическое действие антиспихотиков. Антагонизм либо функциональный антагонизм к рецептору D2 – единственное фармакологическое свойство, объединяющее антипсихотические средства.

С момента открытия антипсихотических свойств хлорпромазина (Delay et al., 1952) в 1952 году, антипсихотические медикаменты фундаментальным образом изменили характер течения болезни и ее прогноз, снизив тяжесть симптомов шизофрении и помогая предотвратить рецидивы. Положительный эффект от лекарств фундаментальным образом зависит от их антагонизма к D2-рецепторам, что подтверждается следующими наблюдениями:

1.2.1. Все антипсихотики связываются с D2-рецепторами.

То, что антипсихотические средства занимают рецептор D2, было подтверждено большим количеством нейровизуализационных исследований (обзор в Talbot and Laruelle, 2002). В ходе двух исследований, выполненных с применением низких доз относительно эффективных D2-антагонистов (галоперидол и раклоприд), было определено, что для быстрой клинической реакции препарат должен занять минимум 50% рецепторов (Kapur et al., 2000; Nordstrom et al., 1993). Нейровизуализационные исследования раз за разом подтверждают существование порога блокады стриатальных D2-рецепторов (около 80%), при превышении которого могут развиться экстрапирамидные симптомы (EPS; Farde et al., 1992). В совокупности эти данные говорят о существовании терапевтического окна в диапазоне между 50% и 80%-ной занятностью стриатальных D2-рецепторов. В рамках этого окна, отношение между занятостью рецепторов и реакцией неясно, предположительно из-за вариаций концентрации эндогенного допамина (Frankle et al., 2004).

1.2.2. Аффинность к D2-рецепторам – необходимое и достаточное условие для антипсихотического эффекта.

Появление антипсихотиков второго поколения (second-generation antipsychotics, SGA) в начале 1990-х не снизило важность блокады D2-рецептора в современной терапии шизофрении. Большинство SGA потентно взаимодействуют с другими рецепторами, такими как серотониновые 5HT2A, но возможность достижения «атипичного» профиля действия исключительно антагонизмом к D2, например, при использовании амисульприда, говорит о том, что серотонинергические эффекты не обязательны.

С другой стороны, обобщенная информация нейровизуализационных исследований говорит о том, что SGA в терапевтических дозах оккупируют меньшее количество рецепторов по сравнению с антипсихотиками первого поколения (FGA). Судя по всему, это качество наиболее выражено у амисульприда, клозапина и кветиапина. Они занимают 50%-60% рецепторов D2 в клинически эффективных дозах (обзор и ссылки приведены в Abi-Dargham and Laruelle, 2005). Исследования же FGA, напротив, говорят о блокировке, превышающей 75%. Выбирая самую простую гипотезу, можно объяснить превосходство SGA тем, что в общем клинические результаты, получаемые при умеренной занятости рецепторов (50%-75%), лучше результатов, достигаемых высокой занятостью (75%-100%), и что ряд причин обусловливает пониженную оккупацию рецепторов антипсихотиками второго поколения. Можно предположить альтернативную гипотезу – терапевтически необходимая занятость рецепторов D2 у SGA ниже, чем у FGA. Если альтернативная гипотеза окажется верной, то механизм, ответственный за повышенное соотношение оккупантности/эффективности у SGA, еще только предстоит распутать до конца. Стоит отметить, что эта гипотеза не подтверждается недавними данными исследования CATIE, говорящими об эквивалентной эффективности обоих классов лекарств.

Потенциально важный синергетический эффект антагонизма к рецепторам 5HT2A и D2 заключается в увеличении префронтального уровня DA. Он не наблюдается при отдельном использовании селективных антагонистов D2 либо 5HT2A (Gessa et al., 2000; Ichikawa et al., 2001; Melis et al., 1999; Pehek and Yamamoto, 1994; Youngren et al., 1999). Возможно, этот эффект опосредован стимуляцией рецепторов 5HT1A, так как он пропадает при использовании антагонистов 5HT1A и воспроизводится сочетанием агонистов 5HT1A с антагонистами D2 (Ichikawa et al., 2001; Rollema et al., 2000). Как будет обсуждено ниже, сниженная функция DA в префронтальном кортексе вносит вклад в когнитивные дефициты при шизофрении, и, возможно, увеличение префронтальной концентрации DA, вызываемое SGA, является одной из причин умеренных когнитивных улучшений, вызываемых этими препаратами (Keefe et al., 1999). В то же время неясно, насколько это усиление префронтальной DA-активности, задокументированное у животных при остром применении лекарства, может свидетельствовать о подобном долгосрочном эффекте у больных шизофренией.

2. Посмертные исследования.

Открытие антипсихотического действия блокады D2-рецепторов спровоцировало волну посмертных исследований связанных с шизофренией допаминергических параметров.

Содержание DA и его метаболитов в тканях. Некоторые исследования тканей на содержание DA и его метаболитов (например, гомованилиновой кислоты) показали повышение уровней DA в экземплярах тканей из субкортикальных зон, таких как хвостатое ядро (Owen et al., 1978), прилежащее ядро (Mackay et al., 1982), и миндалевидное тело (Reynolds, 1983). Однако устойчивых и воспроизводимых данных по нарушениям не было получено (см. обзор в Davis et al., 1991; Reynolds, 1989).

D2 рецепторы. Устойчивой находкой, обнаруживаемой в большом количестве посмертных исследований, является факт увеличения плотности стриатальных D2-рецепторов у пациентов с шизофренией (Cross et al., 1983; Dean et al., 1997; Hess et al., 1987; Joyce et al., 1988; Knable et al., 1994; Lahti et al., 1996a ; Lee et al., 1978; Mackay et al., 1982; Marzella and Copolov, 1997; Mita et al., 1986; Owen et al., 1978; Reynolds et al., 1987; Ruiz et al., 1992; Seeman et al., 1987; Seeman et al., 1993; Seeman et al., 1984; Sumiyoshi et al., 1995). Поскольку хронический прием нейролептиков увеличивает плотность D2-рецепторов (Burt et al., 1977), есть вероятность того, что эти посмертные наблюдения связаны не с самим процессом болезни, а с приемом лекарств. В свете этих признанных результатов, при которых для связывания с D2-рецепторами использовался D2/3 радиотрейсер [3H]spiperone, интересно отметить то, что при использовании другого D2/3 радиотрейсера, [3H]raclopride, во многих случаях также отмечалось увеличение связывания (Dean et al., 1997; Marzella et al., 1997; Ruiz et al., 1992; Sumiyoshi et al., 1995), однако в нескольких исследованиях уровни связывания были нормальными (Knable et al., 1994; Lahti et al., 1996b; Seeman et al., 1993), даже у пациентов, принимавших нейролептики до самой смерти. Это наблюдение говорит о меньшем диапазоне усиления связывания [3H]raclopride по сравнению со связыванием [3H]spiperone. Противоречивые результаты также могут попросту отражать наблюдение о том, что, по неизвестным пока причинам, антипсихотики в большей степени усиливают силу связывания D2-рецепторов к [3H]spiperone по сравнению с [3H]raclopride (Schoots et al., 1995; Tarazi et al., 1997).

D3-рецепторы. Значительное увеличение количества D3-рецепторов в вентральном стриатуме (VST) у больных шизофренией, не принимавших нейролептики на момент смерти, было отмечено в одной публикации (Gurevich et al., 1997). И напротив, у пациентов, получавших антипсихотики до момента смерти, не было отмечено значительного отличия от здоровых людей в уровнях D3-рецепторов (Gurevich et al., 1997). Интерпретация этих данных такова – у пациентов, имеющих в отсутствие терапии повышенную плотность D3-рецепторов в VST, антипсихотики снижают их количество. Экспрессия гена D3 контролируется нейтотрофином BDNF, синтезируемым в VTA либо в префронтальном кортексе и выделяемым в VST, где он поддерживает экспрессию рецепторов этого типа (Gullin et al., 2001). В различных исследованиях у больных было обнаружено как повышение (Takahashi et al., 2000) , так и снижение (Hashimoto et al., 2005; Weickert et al., 2003) уровней BDNF, так что роль BDNF при шизофрении пока не складывается в непротиворечивую историю.

D4-рецепторы. В нескольких исследованиях с использованием методов вычитания лигандов было подсчитано, что у больных шизофренией количество D4-подобных рецепторов повышено (Marzella and Copolov, 1997; Murray et al., 1995; Sumiyoshi et al., 1995). Эти находки не были подтверждены в других исследованиях с использованием тех же методов (Lahti et al., 1996b; Reynolds and Mason, 1994), не подтвердились они и при использовании [3H]NGD 94-1, селективного D4-лиганда (Lahti et al., 1998). Более того, гипотеза о том, что действие клозапина связано с блокировкой D4-рецепторов, не нашло поддержки в клинических исследованиях D4-антагонистов (Kramer et al., 1997).

D1-рецепторы. Исследования D1-рецепторов в общем показывают отсутствие изменений при шизофрении (Joyce et al., 1988; Pimoule et al., 1985; Reynolds and Czudek, 1988; Seeman et al., 1987), хотя в одной работе сообщалось о сниженной плотности (Hess et al., 1987). В префронтальном кортексе, согласно одному исследованию, изменений нет (Laruelle et al., 1990), и еще в одном сообщается о незначительном повышении количества (Knable et al., 1996). Посмертный анализ белков, связанных с D1-трансмиссией, показал повышение концентрации кальциона в префронтальном кортексе, и эта находка на данный момент реплицирована в различных исследованиях (Bai et al., 2004; Koh et al., 2003; Lidow et al., 2001).

DA-транспортеры (DAT). В большом количестве работ отмечена нормальная концентрация DA-транспортеров в стриатуме больных (Chinaglia et al., 1992; Czudek and Reynolds, 1989; Hirai et al., 1988; Joyce et al., 1988; Knable et al., 1994; Pearce et al., 1990).

Иммунная детекция (immunolabeling) тирозингидроксилазы (Tyrosine Hydroxylase, TH). Недавняя интересная находка в посмертном исследовании DA-параметров у больных шизофренией заключается в снижении количества TH-меченых аксонов в 3 и 6 слоях энторинального кортекса (EC) и в 6 слое префронтального кортекса (PFC), что говорит о возможной ассоциации болезни с дефицитом DA-трансмиссии в EC и PFC (Akil et al., 2000; Akil et al., 1999). Эта находка определенно не связана с воздействием нейролептиков в предсмертном периоде. Benes et al. (1997) не отметили значительных изменений в количестве TH-позитивных варикозов в DLPFC. В районе передней части коры височной извилины (слой 2) авторы наблюдали значительное смещение в распределении TH-варикозов – от крупных к мелким нейронам.

В заключение стоит привести ряд устойчивых наблюдений в стриатуме больных, получаемых при посмертном измерении индексов DA-трансмиссии: 1. Связывание радиолигандов с D2-подобными рецепторами в стриатуме пациентов усилено, но степень усиления варьирует в зависимости от типа радиолиганда, и влияние прижизненного воздействия антипсихотиков в исследованных когортах трудно исключить; 2. Плотность DAT и рецепторов D1 в стриатуме при шизофрении не изменена. Несколько интересных наблюдений, таких как увеличение количества рецепторов D3 в вентральном стриатуме и измененный характер TH-иммунноокрашивания в нескольких кортикальных зонах, судя по всему, не являются следствием действия антипсихотиков в предсмертном периоде, однако данные находки еще не получили независимого подтверждения.

3. Исследования по визуализации.

3.1. DA-функция в стриатуме.
Развитие PET- и SPECT-методов визуализации в конце 1980-х годов дали возможность впервые вживую исследовать DA-функцию у пациентов с шизофренией, еще не подвергавшихся антипсихотической лекарственной терапии.

Таблица 1. Визуализационные исследования параметров стриатальных D2-рецепторов у пациентов с шизофренией, не употребляющих лекарства.

Стриатальные D2- и D1-рецепторы. Плотность расположения D2-рецепторов при шизофрении была многократно исследована методами PET и SPECT. В недавнем мета-анализе (Weinberger and Laruelle, 2001) были обьединены данные 17 визуализационных исследований, сравнивающих параметры D2-рецепторов у пациентов с шизофренией (всего исследовано 245 пациентов и 231 здоровый человек; см. Таблицу 1) (Abi-Dargham et al., 1998; Abi-Dargham et al., 2000; Blin et al., 1989; Breier et al., 1997; Crawley et al., 1986; Hietala et al., 1994; Knable et al., 1997; Laruelle et al., 1996; Martinot et al., 1990; Martinot et al., 1991; Pilowsky et al., 1994; Wong et al., 1986a ). Мета-анализ данных, при добавлении информации из более свежей работы (Yang et al., 2004), говорит о небольшом (12 процентов) но статистически значительном повышении плотности стриатальных D2-рецепторов у нелеченных пациентов с шизофренией. Не было обнаружено клинических коррелятов повышенных параметров связывания D2-рецепторов. Исследования, проведенные с бутирофенонами (n=7), дают величину эффекта 0.96 ± 1.05, что значительно больше, нежели величина эффекта, наблюдаемая у других лигандов (бензамиды и лизурид, n=11, 0.19 ± 0.25, p = 0.02). Разница может возникать по причине различной склонности данных трейсеров к связыванию с эндогенным DA, а также из-за повышения содержания эндогенного DA при шизофрении (Seeman, 1988; Seeman et al., 1989). Интересно отметить, что факт повышения уровней D2-рецепторов у здоровых монозиготных близнецов больных, в отличие от дизиготных близнецов, породил мысль о том, что увеличение количества D2-рецепторов в хвостатом ядре мозга связано с генетическим риском шизофрении (Hirvonen et al., 2005). Визуализационные исследования D1-рецепторов последовательно опровергают наличие отклонений в доступности D1-рецепторов в стриатуме пациентов с шизофренией (Abi-Dargham et al., 2002; Karlsson et al., 2002; Okubo et al., 1997).

Амфетамин-спровоцированный выброс допамина в стриатуме. Снижение in vivo связывания [11C]raclopride и [123I]IBZM после острого применения амфетамина доказанно считается показателем изменения уровня стимуляции D2-рецепторов вследствие выброса допамина в ответ на амфетамин (Breier et al., 1997; Laruelle et al., 1997b ; Villemagne et al., 1999) (Table 2).

Таблица 2. Визуализационные исследования стриатальных пресинаптических DA-параметров у пациентов, не принимающих лекарств.

Результаты трех исследований (Abi-Dargham et al., 1998; Laruelle et al., 1996; Breier et al., 1997) показали, что амфетамин-вызванное снижение связывания [11C]raclopride и [123I]IBZM проявляется сильнее у нелеченных пациентов с шизофренией по сравнению с хорошо подобранными контрольными субъектами. Клиническое значение такой дерегуляции (Laruelle et al., 1999) сводится к следующему: усиление допаминового ответа связано с транзиентной индукцией либо ухудшением позитивных симптомов; оно наблюдается как у пациентов первого эпизода, никогда не леченных, так и у пациентов, получавших терапию; на момент сканирования оно более выражено у пациентов, переживающих эпизод усугубления заболевания, нежели у пациентов в ремиссии; и оно, судя по всему, не является неспецифическим эффектом стресса, ввиду отсутствия ассоциации между повышенной высказываемой тревожностью пациента перед прохождением эксперимента и повышенным эффектом действия амфетамина на связывание [123I]IBZM. Более того, у непсихотических субъектов с униполярной депрессией, чей докладываемый уровень тревоги перед сканированием был схож с уровнем больных шизофренией, было отмечено нормальное амфетамин-вызванное вытеснение [123I]IBZM (Parsey et al., 2001).

Общепринятая интерпретация данных находок предполагает повыщение синаптического количества допамина после приема амфетамина в группе больных шизофренией. В качестве иной интерпретации этих наблюдений можно предположить, что заболевание шизофренией ассоциируется с повышением аффинности D2-рецепторов к допамину.

DAT-транспортеры. Результаты трех визуализационных исследований (приведены в таблице 2) подтвердили выводы in vitro наблюдений, говорящих о нормальной плотности DAT при шизофрении (Laakso et al., 2000; Laruelle et al., 2000). Вдобавок не было обнаружено ассоциации амфетамин-вызванного высвобождения DA с плотностью DAT (Laruelle et al., 2000). Это дает основание предположить, что описанное выше повышение пресинаптического выброса не вызывается увеличением плотности терминалей.

Везикулярный транспортер моноаминов. Используя радиотрейсер [11C]DTBZ, Тейлор и коллеги (2000) не смогли продемонстрировать какое-либо отличие потенциала связывания везикулярного транспортера моноаминов у больных шизофренией от этого показателя у здоровых субъектов.

Базовая занятость стриатальных D2-рецепторов допамином. У грызунов острое сокращение синаптической концентрации допамина ассоциируется с острым увеличением силы связывания [11C]raclopride или [123I]IBZM с D2-рецепторами (см. обзор в Laruelle, 2000a). Усиление связывания наблюдается in vivo, но не in vitro, следовательно, это просиходит не из-за увеличения количества рецепторов (Laruelle et al., 1997a), а по причине изъятия эндогенного допамина и демаскировки D2-рецепторов, до того занятых допамином. Похожая техника острого снижения уровня допамина у людей вкупе с визуализацией D2-рецепторов с использованием αMpT, была разработана для оценки степени занятости D2-рецепторов допамином (Laruelle et al., 1997a). Обнаружилась повышенная по сравнению со здоровыми испытуемыми занятость D2-рецепторов допамином у больных шизофренией пациентов, переживающих эпизод ухудшения болезни. И опять, при условии нормальной аффинности D2-рецепторов к допамину, эти данные согласуются с наблюдениями повышенных синаптических уровней допамина у больных шизофренией. Повышенные синаптические уровни DA у пациентов с шизофренией оказались предикторами хорошей терапевтической реакции, выражавшейся в улучшении наблюдавшихся симптомов после 6-недельной терапии атипичными антипсихотиками. Это наблюдение было реплицировано в нашей лаборатории с использованием PET и [11C]raclopride. Мы отметили, что первоначально наблюдаемое повышение уровня в стриатуме в основном определяется усилением допаминовой трансмиссии на уровне ассоциативного стриатума, и в особенности прекомиссурального хвостатого ядра (precommissural caudate, preDCA), нежели чем на уровне лимбического и сенсоримоторного стриатума. PreDCA является областью стриатума, принимающей большинство кортико-стриатальных проекций из DLPFC (дорсолатеральный префронтальный кортекс; Alexander et al., 1986; Ferry et al., 2000; Hoover and Strick, 1993; Joel and Weiner, 2000; Parent and Hazrati, 1995), неокортикальной области, наиболее сильно связываемой с патофизиологией шизофрении. Информация обрабатывается в preDCA, затем посылается обратно в DLPFC через бледный шар (pars interna)/ черное вещество и вентральные передние ядра таламуса. Таким образом, хотя субкортикальная DA-дерегуляция исторически рассматривалась в качестве возможного последствия дисфунции DLPFC, находки говорят о возможности того, что и изменения субкортикальной DA-трансмиссии, при локализации в preDCA, способны в свою очередь негативно воздействовать на работу DLPFC.

Активность стриатальной допа-декарбоксилазы. Известно о восьми исследованиях уровней допа-декарбоксилазы у больных шизофренией, проведенных с использованием [18F]DOPA или [11C]DOPA (Таблица 2). В шести из них сообщается об увеличенной концентрации DOPA в стриатуме пациентов (Dao-Castellana et al., 1997; Elkashef et al., 2000; Hietala et al., 1999; Hietala et al., 1995; Lindstrom et al., 1999; McGowan et al., 2004; Meyer-Lindenberg et al., 2002; Reith et al., 1994a); в одном говорится об отсутствии изменений (Dao-Castellana et al., 1997); еще в одном – об уменьшении стриатального поглощения (striatal uptake) [18F]DOPA (Elkashef et al., 2000). В трех исследованиях участвовали больные первого эпизода и во всех трех было отмечено увеличение содержания DOPA в стриатуме (Hietala et al., 1999; Hietala et al., 1995; Lindstrom et al., 1999). Интересно упомянуть о недавнем исследовании, обнаружившем связь между слабой префронтальной активацией при выполнении Висконсинского Теста Сортировки Карточек (WCST) и усиленной аккумуляцией [18F]DOPA в стриатуме, вызывая предположение о том, что изменения в работе дорсолатерального префронтального кортекса связаны с усиленной стриатальной DA-активностью при шизофрении (Meyer-Lindenberg et al., 2002). Как у крыс, так и у анестезированных свиней было отмечено повышение активности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC; катализирует образование допамина, серотонина, триптамина из предшественников) in vivo и in vitro после применения антагонистов допамина (Cho et al., 1997; Danielsen et al., 2001; Zhu et al., 1993). И наоборот, острое применение допаминового агониста апоморфина снижает приток 11C-DOPA у обезьян (Torstenson et al., 1998). Данных о наличии подобных эффектов у людей крайне мало. Например, в единственном известном на данный момент широком исследовании, Grunder et al. отметили снижение захвата [18F]DOPA у девяти пациентов с шизофренией после субхронической терапии галоперидолом (Grunder et al., 2003), наводя на предположение о том, что хроническое применение нейролептиков должно снижать активность AADC и, следовательно, снижать синтез допамина. Интересно, что острое применение антипсихотиков увеличивает активность DA-нейронов, в то время как хроническое применение снижает количество спонтанно активных DA-нейронов в черном веществе крыс (); вероятно, этот феномен отражает различное воздействие антипсихотиков на активность AADC в живом мозге.

3.2. Префронтальная DA-функция и шизофрения.

Косвенные свидетельства поддерживают гипотезу о вкладе префронтальной активности DA в нарушение работы префронтальных областей при шизофрении. В преклинических исследованиях задокументирована важность префронтальной DA-функции для когнитивной сферы (см. обзор в Goldman-Rakic, 1994; Goldman-Rakic et al., 2000). Эта важная роль была недавно подтверждена в исследованиях людей: носители "высокоактивной" аллели гена, кодирующего фермент катехол-О-метилтрансферазу (COMT), участвующий в метаболизме допамина, демонстрируют ухудшенные показатели при выполнении различных когнитивных задач по сравнению с носителями аллели, приводящей к сниженной (возможно, опечатка - прим. пер.) концентрации DA в префронтальном кортексе (см обзор в Goldberg and Weinberger, 2004). Клинические исследования предполагают наличие связи сниженной ликворной концентрации гомованилиновой кислоты, отражающей низкую DA-активность в префронтальном кортексе, со снижением показателей в задачах, связанных с состоянием белого вещества (WM, white matter) у больных шизофренией (Kahn et al., 1994; Weinberger et al., 1988). Применение DA-агонистов может положительно модифицировать паттерн префронтальной активации, измеряемый при выполнении данных задач с помощью PET (Daniel et al., 1991; Dolan et al., 1995). Хотя эти наблюдения и согласуются с гипотезой о гиподопаминергическом состоянии в префронтальном кортексе больных шизофренией, они не являются непосредственным свидетельством в ее пользу.

Экстрастриатальные D1-рецепторы. Главным параметром экстрастриатальной DA-трансмиссии, поддающимся в настоящее время неинвазивной оценке in vivo, является доступность D1-рецепторов. За последнее время увидели свет три публикации, посвященные PET-исследованию доступности префронтальных D1-рецепторов у пациентов с шизофренией. Две работы выполнены с использованием [11C]SCH 23390. В первой описывается сниженый потенциал связывания [11C]SCH 23390 в префронтальном кортексе (Okubo et al., 1997), во второй не отмечено никаких отклонений (Karlsson et al., 2002). В третьем исследовании использовался [11C]NNC 112 (Abi-Dargham et al., 2002); было обнаружено повышение потенциала связывания [11C]NNC 112 в DLPFC, и отсутствие изменений в других областях префронтальной коры, таких как медиальный префронтальный кортекс (MPFC) или орбитофронтальный кортекс. Было отмечено, что у больных шизофренией повышенное связывание [11C]NNC 112 в DLPFC служило предиктором низких результатов притестировании рабочей памяти (Abi-Dargham et al., 2002). Множество потенциальных факторов, в том числе гетерогенность пациентов и различия в расположении границ исследуемых областей мозга, могут быть причиной обнаруженных отклонений. Однако тяжесть дефицитов в задачах, вовлекающих WM, ассоциируется как с понижением потенциала связывания [11C]SCH 23390 в PFC (Okubo et al., 1997), так и с повышением потенциала связывания [11C]NNC 112 (Abi-Dargham et al., 2002), следовательно, за обеими отклонениями может крыться общий корневой дефицит. Интересно, что на кортикальные уровни D1-рецепторов, по данным недавнего исследования, воздействует генетическая нагрузка, а также предыдущая антипсихотическая терапия (Hirvonen et al., 2006). У приматов уже было описано снижение уровней D1-рецепторов под воздействием D2-антагонистов (Lidow et al., 1997).

Поскольку превалирует представление об ассоциации шизофрении с дефицитом префронтальной DA-активности, изучение воздействия острого и субхронического истощения допамина на связывание [11C]SCH 23390 и [11C]NNC 112 in vivo в высшей степени подходит для интерпретации этих данных (Guo et al., 2001). Острое истощение DA не изменяет in vivo связывания [11C]NNC 112, но приводит к снижению in vivo связывания [3H]SCH 23390 - парадоксальная реакция, вероятно, связанная с транслокацией D1-рецепторов из цитоплазмы к поверхности клетки (Dumartin et al., 2000; Laruelle, 2000a ; Scott et al., 2002). Напротив, хроническое истощение DA ассоциировано с усилением связывания [11C]NNC 112 in vivo, вероятно отражая компенсаторный рост количества D1-рецепторов. Что интересно, хроническое истощение DA не приводит к усилению in vivo связывания [3H]SCH 23390, вероятно из-за разнонаправленного воздействия роста количества рецепторов и экстернализации на степень связывания данных трейсеров.

Мы отметили недавно неселективность данных трейсеров по отношению к рецепторам D1 и 5HT2A в кортексе обезьян (Ekelund et al., 2006). Эта находка сигнализирует потребность в лучших трейсерах для прогресса исследований кортикальной допаминергической трансмиссии при шизофрении.

В итоге, повышение потенциала связывания [11C]NNC 112 в DLPFC, наблюдаемое при шизофрении, может быть связано с компенсаторным но неэффективным ростом количества D1-рецепторов после истощения DA, и вполне вероятно, что подобный рост невозможно детектировать с помощью [11C]SCH 23390. Для прояснения вопроса требуются исследования с использованием обоих трейсеров в одной группе пациентов. Также нужны более селективные трейсеры для будущих исследований.

Экстрастриальные D2-рецепторы. Ставшие недавно доступными высокоаффинные D2-радиотрейсеры открыли путь сравнительному исследованию D2-рецепторов у больных шизофренией и здоровых испытуемых в областях мозга со сниженной плотностью, таких как черное вещество, таламус и височная кора. Первое исследование с крайне малым количеством испытуемых (7 пациентов и 7 контрольных субъектов) показало билатеральное снижение количества рецепторов в височной коре больных (Tuppurainen et al., 2003). В столь же малочисленном исследовании было отмечено уменьшение связывания трейсера в таламусе; позже эти данные были подтверждены в более многочисленной группе нелеченных пациентов (Talvik et al., 2006; Talvik et al., 2003). Suhara et al. (2002) отметили снижение количества DA D2-рецепторов в передней части коры поясной извилины и в некоторых субрегионах таламуса у пациентов с шизофренией, в то время как Glenthoj обнаружил значительную корреляцию количества фронтальных D2-рецепторов с позитивными симптомами у мужчин, больных шизофренией (Glenthoj et al., 2006). Очевидна необходимость дальнейшего поиска окончательных свидетельств измененной D2-трансмиссии в экстрастриальных областях, но данные по снижению количества рецепторов в таламусе пока что подтверждаются.

Занятость этих рецепторов антипсихотическими лекарствами также изучалась; результаты были разнообразные и их рассмотрение лежит за пределами целей нашего обзора; однако, в недавней работе (Agid et al., 2006) не было обнаружено связи с терапевтическими результатами. Если эта находка подтвердится, можно будет предполагать, что D2-рецепторы за пределами стриатума не играют важной роли в терапии шизофрении. Вообще же это новое поле исследований, и для понимания роли экстрастриальной D2-трансмиссии и экстрастриального допамина при шизофрении требуется больше усилий в данном направлении.

4. Конвергенция DA-гипотезы с другими основными гипотезами развития шизофрении.
То, как свидетельства DA-дерегуляции при шизофрении вписываются в контекст нарушений других трансмиттерных систем, является дополнительным фактором в поддержку этих свидетельств. Особенно стоит отметить гипотезу NMDA-гипофункции. Более конкретно - результаты исследований, показывающих, что гипофункция NMDA рецепторов может приводить к изменениям допаминовой системы, подобных тем, что наблюдаются при шизофрении - субкортикальному избытку DA и повышению количества кортикальных D1-рецепторов (Abi-Dargham and Moore, 2003; Kegeles et al., 2000; Laruelle et al., 2003; Narendran et al., 2005). Еще более свежие исследования показывают, как NMDA-антагонисты вызывают некоторые в ГАМК-нейронах некоторые из изменений, описанных при шизофрении (Lewis and Gonzalez-Burgos, 2006). Подобная конвергенция предполагает, что описываемые при шизофрении дерегуляции основных систем не являются взаимоисключающими. Глутаматергические и ГАМКергические отклонения при шизофрении могут быть взаимосвязаны и вызывать либо ассоциироваться как с неэффективным контролем входящих сигналов в субкортикальную стриатальную допаминовую систему, так и с неэффективной кортико-кортикальной связностью и функционированием этих связей. DA-разбалансировка может являться конечной точкой в каскаде нисходящих событий, точкой, наиболее связанной с симптомами заболевания и их терапией.

Иллюстрация 1. Резюмируя свидетельства об увеличении количества субкортикального допамина.
Стриатальный допаминергический синапс, краткое изложение данных: Свидетельства избытка допамина получены из пре- и постсинаптических исследований. Избыточная допаминовая трансмиссия может повредить NMDA-трансмиссию через D2-опосредованое нарушение высвобождения глутамата и дисбаланс рецепторов D1\D2, оказывающих противоположное воздействие на NMDA-трансмиссию. Ссылки на публикации приведены в тексте и в таблицах.

Заключение.
Визуализация убедительно демонстрирует ассоциацию шизофрении с гиперактивностью субкортикальных D2-рецепторов (см. иллюстрацию). Результаты исследований согласуются с известным механизмом действия сегодняшних антипсихотиков (блокада D2-рецепторов) и с психотогенным эффектом продолжительной стимуляции DA-функций психостимуляторами. Вдобавок эти результаты наводят на мысль об эпизодическом характере DA-гиперактивности субкортикальных систем, следовательно, эта гиперактивность может лишь частично отвечать за проявление позитивных симптомов. С другой стороны, визуализационные и посмертные исследования предполагают вклад гиподопаминергического состояния DLPFC в патофизиологию когнитивных симптомов, хотя на этот счет все еще требуются надежные свидетельства и улучшенная характеризация данных симптомов.

Вопросы, оставшиеся без ответов, касаются экстрастриальной допаминовой трансмиссии, клеточной характеризации избыточной субкортикальной DA-трансмиссии (выброс DA либо увеличение пропорции D2-рецепторов в высокоаффинных состояниях), и отсутствия твердых данных по допаминергической нейропередаче в кортексе. Ответы можно будет дать при появлении более селективных трейсеров, более непосредственных методов измерения кортикальной допаминергической трансмиссии, при использовании трейсеров, являющихся агонистами D1-рецептора либо обладающих чувствительностью к острым флуктуациям допаминового тона в коре.

Комментарий Сёдзи Танака (comment by Shoji Tanaka)

Я весьма признателен доктору Аби-Даргхэм за великолепный обзор текущего состояния дофаминовой гипотезы шизофрении. Хотя в нём затронуты многие важные вопросы, мне хотелось бы дополнить его новым взглядом на дофаминергическую модуляцию активности в префронтальной коре (PFC) и ее роль при шизофрении. Это взгляд с позиций сетевой динамики (circuit dynamics).

Как сказано в обзоре, пока не выяснено до конца отношение кортикальной дофаминергической нейротрансмиссии и симптомов шизофрении, хотя многие исследования говорят о возможной гиподофаминергической сигнальной активности в PFC, ассоциируемой с когнитивными и негативными симптомами. Так называемая колоколообразная (inverted-U) кривая, описывающая зависимость эффективности рабочей памяти от активации рецептора D1, иллюстрирует то, как при отклонении уровня дофамина в префронтальной коре от оптимума происходит снижение когнитивных функций (Goldman-Rakic et al., 2000). Однако результаты недавнего компьютерного моделирования предполагают, что сеть префронтальной коры не всегда стабильно придерживается этой кривой (Tanaka, 2006).
 
Стабильность префронтальной сети зависит от дофаминергического тона в префронтальной коре и может быть более тесно связана с шизофренией, нежели собственно дофаминергическая нейротрансмиссия. Замкнутый контур префронто-мезопрефронтальной системы (Frankle et al., 2006; Sesack and Carr, 2002) может служить "регулятором" активности префронтальной коры, связанной с рабочей памятью, при условии стабильности системы (Tanaka, 2006). Условный анализ стабильности (?conventional stability analysis) показывает, что замкнутый контур действительно стабилен, если уровень дофамина находится вблизи оптимальной точки либо выше (Tanaka, 2006). При гиподофаминергических условиях, напротив, система дестабилизируется и перестаёт служить регулятором активности префронтальной коры. Причина в том, что коэффициент усиления замкнутой цепи (closed-loop gain) в системе варьирует вслед за уровнем дофамина в префронтальной коре, и при снижении кортикального уровня дофамина происходит переключение системы с отрицательной на положительную обратную связь. Такая дерегуляция активности префронтальной коры и будет отвечать за когнитивные нарушения при шизофрении.

Из-за нестабильности в сети префронтального кортекса, повышение выброса дофамина в кору приведет к "катастрофическому скачку" её активности с крайне низкого до высокого уровня (Tanaka, 2006). И, если шизофрении действительно свойственно гиподофаминергическое состояние коры, как описано доктором Аби-Даргхам, это может привести к чрезмерной активации префронтальной коры пациентов при использовании рабочей памяти. В этом может заключаться одна из причин непредсказуемого на первый взгляд характера активации префронтального кортекса у больных шизофренией, что наблюдается при фМРТ-исследованиях (Callicott et al., 2003; Manoach, 2003). Из-за нестабильности сетей, флуктуирующая активность префронтальной коры должна быть свойственна шизофрении, и вероятно, это отразится на нашем понимании природы заболевания. Хотя очевидно необходимы дальнейшие исследования, изучение механизмов шизофрении потребует скорее динамического, нежели статического, подхода.