Кортикальная ГАМКергическая дисфункция, свойственная как шизофрении, так и биполярному расстройству, может быть связана с гиперметилированием промоторов ГАМКергических генов (напр., рилина и GAD67). Улучшения, достигнутые при комбинировании атипичных антипсихотиков с вальпроатом (ингибитор дезацетилаз гистонов, также способный активировать ДНК-деметилирование) при шзф. и бип., побудили нас исследовать, насколько это положительное действие связано с индукцией активности некой ДНК-деметилазы. Для мониторинга этой активности мы измеряли соотношение 5-метилцитозина к неметилированному цитозину в промоторных областях генов RELN и GAD67 во фронтальной коре и стриатуме мышей. Мы сравнили нормальных мышей с мышами, получавшими l-метионин для гиперметилирования промоторов, в том числе промоторов рилина и GAD67. Клинически адекватные дозы клозапина и сульпирида, но не галоперидола или оланзапина вызвали дозозависимое усиление кортикального и стриатного деметилирования гиперметилированных промоторов рилина и GAD67. Такое действие клозапина и сульпирида было серьезно усилено клинически адекватными дозами вальпроата. Возможно, активация ДНК-деметилазы при сочетании клозапина или сульпирида с вальпроатом способна подтолкнуть хроматин к смене конфигурации, что приведет к нормализации продуктов ГАМКергических генов в противовес обнаруживаемому при шизофрении и биполярном расстройстве подавлению их экспрессии.Интересно, почему эти данные не согласуются с результатами Fatemi et al., полученными в опытах с мышами. У него клозапин снизил уровень белка рилин (несмотря на повышение мРНК), а вальпроевая не оказала никакого влияния...
Soundtrack:
Комментариев нет:
Отправить комментарий