Взаимодействие гаплотипов в локусе NPAS3 влияет на риск шизофрении и биполярного расстройства

NPAS3, нейронный PAS-доменный белок 3, в основном обнаруживается в мозге. Он вызвал интерес исследователей после того, как у матери и дочери, больных шизофренией, в 2003 году была найдена хромосомная транслокация, нарушающая структуру гена.

И вот мне попалась свежая мартовская публикация в Molecular Psychiatry от группы из Эдинбурга под руководством профессора Дэвида Поршеса (David Porteous; публикации), той самой группы, что открыла несколько лет назад гены Disrupted-In-Schizophrenia - DISC1 и DISC2.

• Pickard BS, Christoforou A, Thomson PA, Fawkes A, Evans KL, Morris SW, Porteous DJ, Blackwood DH, Muir WJ.
  Interacting haplotypes at the NPAS3 locus alter risk of schizophrenia and bipolar disorder.
  ("Взаимодействующие гаплотипы в локусе NPAS3 влияют на риск развития шизофрении и биполярного расстройства.")
  Mol Psychiatry. 2008 Mar 4; [Epub ahead of print]  Иллюстрации к статье.
  PMID: 18317462
  

Статья в платном доступе, но даже абстракт сложен для понимания.. вот некоторые факты: были исследованы 70 однонуклеотидных полиморфизмов гена у 368 пациентов с биполярным р-вом, 386 больных шизофренией, и 455 здоровых людей. В каждом из четырех отдельных регионов гена были найдены гаплотипы, как способствующие, так и защищающие от расстройств психики. Авторы предложили некую модель взаимодействий (сочетаний?) этих вариантов, позволяющую объяснить усиление предрасположенности к болезни. Затем они предсказали (?) наиболее вероятный гаплотип для каждого из исследуемых субъектов в каждой из зон и рассчитали значения NPAS3-опосредованного "общего генетического груза" (? net genetic load). Я так и не разобрался полностью в том, что это значит, но, как пишут, результаты значительно отличались у больных и здоровых лиц. Заключение авторов: "полученные данные являются дополнительным свидетельством того, что комбинаторный анализ ряда относительно слабых по эффекту гаплотипов может со значительной точностью предсказать индивидуальный риск развития сложных генетических расстройств, таких как заболевания психики".

Что интересно, NPAS3 - один из генов, наиболее сильно отличающих нас от шимпанзе. Он входит в HAR21 - одну из так называемых "зон ускоренного развития человека" (human accelerated regions). Недостаток NPAS3 также приводит к снижению уровня рилина у мышей, а это характерное для шизофрении отклонение. Несмотря на ускоренную эволюцию, гены NPAS1 и NPAS3 на 90% идентичны у человека и мыши и на 45%-42% совпадают с геном дрозофилы Trachealess ("без трахеи"), при потере которого у мух нарушается развитие дыхательной системы. В одной публикации говорится, что NPAS3 контролирует FGF-опосредованный взрослый нейрогенез у мышей - образование новых нейронов в гиппокампе. Вот иллюстрация к этой статье, показывающая сниженное количество прекурсоров в зубчатой извилине, особенно заметное у NPAS3 -/- мышей:

Ссылки, публикации:

NPAS3 в коре головного мозга человека - изображения от Allen Institute

На что наткнулся в попытке понять абстракт статьи:

Генетический груз

Закон Харди-Вайнберга

Популяционная генетика

Fitness (biology) - понятие и вычисление приспособленности в популяционной генетике.
См. также в моем журнале:

Прогресс в фармакогенетике шизофрении - "В исследовании 218 пациентов было обнаружено, что воздействие нового антипсихотика илоперидона наиболее сильно ассоциировано именно с вариациями гена NPAS3."