(via Mind Hacks)В открытом доступе в журнале Nature - интересная
заметка, посвященная тернистому пути генетики в психиатрии.
Проблема заключается в несовпадении границ: с одной стороны, гены, нарушение которых определенно вызывает психические отклонения, например,
DISC1 и
NPAS3, оказываются связанными с несколькими заболеваниями, не подчиняясь феноменологическим критериям. С другой стороны, исследования функциональных вариантов генов разнятся в выводах, а
призванные их подтвердить крупные исследования, вопреки ожиданиям, не дают значимой ассоциации с болезнью. Одни учёные, такие как Джонатан Флинт (
Jonathan Flint), объясняют это недостаточным охватом и видят выход в более крупных исследованиях. Другие, как Дэниел Вайнбергер (
Daniel Weinberger), предлагают отойти от общепринятых клинических критериев и сосредоточиться на "промежуточных фенотипах", или
эндофенотипах - проявлениях, которые могут лишь частично обуславливать сложнейшую клиническую картину, могут и простираться на несколько заболеваний, но имеют важное преимущество - поддаются более точному измерению, и, следовательно, их легче связать с конкретным геном или молекулярным процессом. Эндофенотипом может быть нарушение конкретной функции (
движения глаз,
преимпульсное ингибирование,
рабочая память,
вызванные потенциалы), отчетливое структурное отклонение мозга (
увеличение желудочков,
снижение объема серого вещества), изменение его связей (
уменьшение числа дендритных шипиков,
нарушение коннективности). Галлюцинации, панические атаки, нарушение поведения - расплывчатые проявления, весьма отдаленные от обуславливающих их генов, и связь следует искать с эндофенотипами, а не с диагнозами, считает Вайнбергер, чей подход привлек как сторонников, так и критиков... В статье приводятся доводы и тех, и других, рассказывается об интересных исследованиях и открытиях.
Ссылка:
Psychiatric genetics: The brains of the family. Alison Abbott. Published online 9 July 2008 | Nature 454, 154-157 (2008) | doi:10.1038/454154a
..Finding genes involved in psychiatric conditions is proving to be particularly intractable because it is still unclear whether the various diagnoses are actually separate diseases with distinct underlying genetics or whether, as the DISC1 story suggests, they will dissolve under the genetic spotlight into one biological continuum. Indeed, some researchers suggest that it would be better to abandon conventional clinical definitions and focus instead on 'intermediate phenotypes', quantifiable characteristics such as brain structure, wiring and function that are midway between the risk genes involved and the psychopathology displayed...
...The main criticism of the candidate gene approach is that it is restricted to the tiny list of genes that have established links to the disease, precisely what researchers are short of. “We are just too ignorant of the underlying neurobiology to make guesses about candidate genes,” says neuroscientist Steven Hyman, provost of Harvard University in Cambridge, Massachusetts. “Candidate genes are like packing your own lunch box and then looking in the box to see what's in it.” That's why Hyman and many other researchers say that, despite their past failures, bigger and better genome-wide association studies are a more promising way forward for psychiatric genetics....
...No one doubts that the animosities will defuse as more data are generated and the power of the approaches becomes clear. Whether those data will help to refine the 300 categories of disease, remains uncertain. If the same pool of risk genes underlies all the disorders, the existing groupings could vanish, only to be replaced with an even longer list in which diagnosis is based on countless genetic combinations....
(Крупные текущие генетические исследования)Статья является приглашением к дискуссии, и все зарегистрированные пользователи сайта Nature могут оставлять комментарии к тексту.
См. также:В том же номере Nature - редакторская заметка: An unnecessary battle. Nature 454, 137-138 (10 July 2008) | doi:10.1038/454137b; Published online 9 July 2008
В моём журнале: "Он в другой раз закинул невод.." - крупное генетическое исследование не подтвердило ассоциации генов-кандидатов с шизофренией.
В моём журнале: про связь вариаций гена RELN с показателями рабочей памяти в семьях больных - иллюстрация подхода Вайнбергера.
Schizophrenia Research Forum - про недавние открытия повышенной вариативности числа копий генов при шизофрении:Copy Number Variations in Schizophrenia: Rare But Powerful?Variations Are a Theme: Copy Number Mutations in Sporadic Schizophrenia
