"Факты о шизофрении": таблица из первой части обзора за 1998-2008 годы

(Источник: Schizophrenia, "Just the Facts": what we know in 2008)

Первый обзор под названием "Шизофрения, только факты.." был опубликован в 1988 году в начальном номере Schizophrenia Research и представлял собой перечисление и обсуждение общепринятых идей. Второй обзор, появившийся в 1999 году, был более подробным. 

Обзор 2008 года намного более обширен. Он включает несколько частей, из которых на данный момент вышла первая, вводная, и вторая,  посвященная эпидемиологии и этиологии. В этом сообщении - перевод таблицы фактов из первой части.

Авторы обзора:
Раджив Тандон (Rajiv Tandon)
Матчери Кешаван (Matcheri S. Keshavan)
Генри Насралла (Henry A. Nasrallah)

Итак,
Таблица фактов:

Столбцы таблицы: Факт - Реплицированность - Насколько первично именно для шизофрении - Устойчивость факта на протяжении времени - Ключевые вопросы - Источники (для краткости не стал копировать из оригинала, их очень много)

Эпидемиология

1. Ежегодная заболеваемость: 8-40/100 000 чел./год, примерно одинаковая по континентам.
Репл: ***
Перв: **
Устч: ***
Вопр: Какие специфические факторы (стресс, социум, злоупотребление алкоголем\наркотиками, питание, обстоятельства родов, токсины, инфекции и т.п.) определяют разброс в статистике?

2. Повышенная заболеваемость в городской среде.
Репл: **
Перв: **
Устч: **
Вопр: --

3. Повышенная заболеваемость в семьях мигрантов.
Репл: **
Перв: **
Устч: **
Вопр: Варьирует ли риск по степени выраженности этого фактора?

4. Риск заболеть на протяжении всей жизни равен приблизительно 0.7%
Репл: **
Перв: **
Устч: **
Вопр: Происходит ли изменение величины этого риска, и если да, то почему?

5. Общий риск заболевания больше у мужчин.
Репл: **
Перв: **
Устч: *
Вопр: Можно ли объяснить это вариациями диагностических критериев или методик уточнения диагноза?
Какие факторы среды и генетические факторы отвечают за наблюдаемую разницу в заболеваемости у представителей разных полов?

6. Описания болезни оставались довольно устойчивыми на протяжении последнего столетия.
Репл: **
Перв: **
Устч: **
Вопр: Является ли шизофрения болезнью 18-21 веков, и если да, то почему?

7. Распространенность на момент обследования ("точечная", point prevalence) = 2-10/1000 с очагами низкой и высокой растространённости.
Репл: ***
Перв: *
Устч: ***
Вопр: В какой степени различия в исходе заболевания вносят вклад в наблюдаемую вариацию?

8. Среди представителей низших социо-экономических классов распространённость выше.
Репл: ***
Перв: *
Устч: ***
Вопр: --

9. Шизофрения в высокой степени обусловлена наследственностью, вклад генетических факторов в риск заболевания составляет около 80%
Репл: ***
Перв: **
Устч: ***
Вопр: Как генетические факторы влияют на риск заболевания: полигенность, редкие аллели на основных локусах, эпигенетические механизмы?

10. Существует генетическая гетерогенность: с риском заболевания связывают множество хромосомных участков по всему геному, и каждый из этих участков имеет лишь небольшое воздействие на риск.
Репл: ***
Перв: *
Устч: *
Вопр: Почему для любого отдельно взятого гена риска так трудно добиться последовательной идентификации. (Возможно, подсказка кроется в открытиях, сделанных уже после выхода первой части обзора: 1, 2. Прим.пер.)

11. Несколько внешних факторов со слабым эффектом (напр., злоупотребление каннабисом, рождение зимой\весной, пренатальные инфекции и голод, акушерские и перинатальные осложнения, социальный стресс, отцовский возраст и т.д.) ассоциированы с повышенным риском развития шизофрении.
Репл: ***
Перв: **
Устч: **
Вопр: Действуют ли эти факторы сходным образом в разных популяциях, и если нет, то почему? Как в точности данные факторы взаимодействуют в различных популяциях? Какими нейробиологическими механизмами опосредовано их воздействие?

Нейробиология (патофизиология)

12. Снижение общего объема мозга, увеличенные латеральные и третий желудочки мозга.
Репл: ***
Перв: **
Устч: ***
Вопр: Как объяснить изменения, затрагивающие обширные области: если поражены специфические сети, то какие именно?

13. Снижен объем серого вещества в отдельных областях, таких как медиальные и супериорные структуры височных долей, префронтальный кортекс, и таламус.
Репл: **
Перв: **
Устч: **
Вопр: Какие из этих изменений - первичны? Какие являются компенсаторной реакцией? Являются ли некоторые из них побочными явлениями (не связанными напрямую с болезнью - прим.пер.)?

14. Обнаруживаются структурные отклонения кортико-кортикальных связей.
Репл: *
Перв: *
Устч: *
Вопр: Являются ли изменения в белом веществе следствием "первичных" отклонений в сером веществе?

15. Наблюдается снижение либо реверсия полушарной асимметричности.
Репл: *
Перв: *
Устч: **
Вопр: Связано ли это с этиологией заболевания, или представляет собой артифакт.

16. Под воздействием терапии увеличиваются хвостатое ядро и другие базальные ганглии.
Репл: **
Перв: 0
Устч: **
Вопр: Каково клиническое значение этих связанных с приемом нейролептиков явлений.

17. В начале заболевания присутствуют структурные отклонения мозга.
Репл: **
Перв: **
Устч: **
Вопр: Когда в точности возникает каждое из отклонений и каковы их патологические корни?

18. С ходом заболевания вышеуказанные отклонения могут прогрессировать в подгруппе пациентов.
Репл: *
Перв: *
Устч: **
Вопр: --

19. Некоторые структурные нарушения в слабой степени отмечаются у здоровых членов семей.
Репл: **
Перв: *
Устч: *
Вопр: Являются ли они маркерами предрасположенности к заболеванию (эндофенотипами)?

20. Активность префронтального кортекса снижена как при исследовании в состоянии покоя, так и при когнитивной нагрузке.
Репл: **
Перв: *
Устч: ***
Вопр: Возможно ли обратить вспять эти "функциональные" нарушения и как на них влияет терапия?

21. В нейровизуализационных функциональных исследованиях отмечается ненормальный паттерн активации ряда областей мозга во время выполнения различных когнитивных задач.
Репл: **
Перв: *
Устч: *
Вопр: Каково функциональное значение этого факта?

22. Снижено содержание N-ацетиласпартата (NAA) во фронтальной и височной коре.
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Как по времени протекает это снижение и что именно оно отражает?

23. Снижение уровня фосфомоноэфиров (phosphomonoesters, PME), являющихся прекурсорами мембранных фосфолипидов, отмечается в префронтальном кортексе.
Репл: *
Перв: *
Устч: **
Вопр: Какую мембранную либо иную химическую патологию отражает этот факт?

24. При посмертном анализе тканей мозга отмечают отсутствие глиолиза..
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Какие из этих фактов отражают первичную патологию, а какие являются признаками компенсаторного процесса либо остаточных явлений?

25. ..сокращение нейропиля..
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: --

26. ..и отклонения в позиционировании нейрональных элементов в ряде различных кортикальных и лимбических структур.
Репл: *
Перв: *
Устч: **
Вопр: Какой именно патологический процесс вызывает эти отклонения?

27. Отклонения в архитектуре сна, в том числе дефициты дельта-сна и сниженная латентность REM-сна.
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Какие из этих отклонений имеют отношение к патофизиологии болезни?

28. Нарушения плавных движений глаз при отслеживании движущихся предметов отмечаются у пациентов и, в меньшей степени, у здоровых родственников.
Репл: **
Перв: *
Устч: ***
Вопр: Какие нейробиологические механизмы обуславливают эти проявления? Являются ли отклонения маркерами предрасположенности к заболеванию (эндофенотипами)?

29. Ненормальные показатели латентности и\или амплитуды при измерении ряда вызванных потенциалов, связанных с событиями (ССВП; event-related potentials) таких как
P-50,
Репл: *
Перв: *
Устч: **

30. ..P-300,
Репл: **
Перв: **
Устч: **

31. ..N-100, и
Репл: *
Перв: *
Устч: **

32. ..отклонения при измерении негативности рассогласования (mismatch negativity, MMN).
Репл: **
Перв: **
Устч: **
Вопросы по п. 29-32: Какие нейробиологические механизмы стоят за этими находками? Каково их клиническое или когнитивное значение? Являются ли они маркерами предрасположенности (эндофенотипами)?

33. Агонисты дофамина усугубляют симптомы шизофрении, а антагонисты D2-рецептора их облегчают.
Репл: ***
Перв: *
Устч: ***
Вопр: Как именно дофаминергическая нейротрансмиссия связана с патофизиологией?

34. NMDA-антагонисты, такие как фенциклидин (PCP), вызывают симптомы, подобные симптомам шизофрении.
Репл: **
Перв: *
Устч: ***
Вопр: В чём именно состоит природа глутаматергической дисфункции при шизофрении, если она есть?

35. Существуют нарушения в центральной ГАМК-нейротрансмиссии.
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Отражают ли они корневую патологию или являются признаком компенсаторной реакции?

36. Есть нарушения и в ряде других нейротрансмиттерных систем (напр., холинергической и серотонинергической).
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Являются ли они признаками корневой патологии, компенсаторной реакции, или представляют собой эпифеномен?

37. Высокий уровень кортизола и признаки дерегуляции оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники.
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Свойственна ли больным повышенная восприимчивость к стрессу?


Клинические признаки (проявление и идентификация болезни)

38. Нозологические границы, разделяющие шизофрению и другие психиатрические расстройства, нечетки.
Репл: ***
Перв: *
Устч: **
Вопр: Являются ли шизофрения и биполярное расстройство частью единого континуума? Где именно следует провести разделительную линию?

39. Хотя описаны характерные симптомы (напр., отсутствие воли, "симптомы первого ранга", формальные расстройства мышления) и течение (ухудшение состояния), ни один из них не является патогномоничным (характерным именно для шизофрении - прим.пер.) и диагноз основывают на профиле симптомов и ходе заболевания.
Репл: ***
Перв: **
Устч: ***
Вопр: Как наилучшим образом определить и операционализировать объект под названием "шизофрения" для более осмысленного изучения?

40. Существует значительная гетерогенность в нейробиологии заболевания, его клинических проявлениях, его течении, и реакции на терапию у различных пациентов.
Репл: ***
Перв: *
Устч: **
Вопр: Как осуществить категоризацию "многих шизофрений"? Есть ли что-либо, осмысленно связывающее данную конструкцию?

41. Шизофрения - хроническое расстройство, для которого характерны рецидивы и обычно неполные ремиссии.
Репл: **
Перв: **
Устч: ***
Вопр: Какими путями можно уверенно воздействовать на такой ход заболевания? Какие нейробиологические механизмы определяют такое развитие болезни? Насколько жизнеспособна концепция выздоровления?

42. Шизофрения характеризуется смешением позитивных, негативных, когнитивных и аффективных симптомов.
Репл: ***
Перв: **
Устч: ***
Вопр: Отражены ли в этих диагностических измерениях отдельные нарушения мозга?

43. Наблюдается вариация тяжести различных симптомов среди пациентов и по ходу болезни.
Репл: ***
Перв: **
Устч: ***
Вопр: Как эти симптоматические измерения связаны между собой, какова их связь с течением болезни?

44. Наблюдается общее снижение интеллекта.
Репл: ***
Перв: *
Устч: **
Вопр: Какие механизмы лежат в основе этого нарушения?

45. Специфическое нарушение спектра когнитивных функций (в т.ч. управляющих функций [executive functions], памяти, скорости психомоторных реакций, внимания и социального познания [social cognition])
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Что это - признак или фактор риска заболевания? Какие нейрокогнитивные отклонения являются здесь основными?

46. Когнитивные нарушения отмечаются еще до наступления психоза. Они устойчивы на протяжении заболевания.
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Как развиваются и протекают отдельные нарушения когнитивных функций, в чем их базовые причины?

47. В слабой форме когнитивные нарушения присутствуют у здоровых родственников.
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Являются ли они маркерами предрасположенности к болезни (эндофенотипами)?

48. Среди больных выше распространенность небольших физических и дерматоглифических отклонений.
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Отражают ли они тот момент, в который произошло нарушение процесса развития?

49. Повышена частота нейробиологических отклонений, в том числе двигательных нарушений и "мягких" неврологических признаков.
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Отражают ли они природу патологического процесса?

50. Чаще отмечаются ожирение и сердечно-сосудистые заболевания.
Репл: ***
Перв: *
Устч: **
Вопр: Что кроется в этих корреляциях - указание на общие этиологические факторы, общую патофизиологию, или они отражают некий спутывающий фактор?

51. Реже отмечается ревматоидный артрит.
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: --

52. Реже отмечаются раковые заболевания.
Репл: *
Перв: *
Устч: **
Вопр. к 51 и 52: как именно эти факторы влияют на исход заболевания?

53. Чаще встречается табакокурение, другие злоупотребления подобного рода.
Репл: ***
Перв: *
Устч: **
Вопр: Где причина, а где - следствие? Как именно этот фактор влияет на течение и исход заболевания?

54. Повышена суицидальность.
Репл: ***
Перв: *
Устч: ***
Вопр: Каковы клинические корреляты и нейробиологические механизмы?

55. Несколько повышена вероятность агрессивного поведения.
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Каковы клинические корреляты и нейробиологические механизмы?

56. Дебют психотических симптомов происходит обычно в пубертатном либо в раннем взрослом возрасте.
Репл: ***
Перв: **
Устч: ***
Вопр: Каковы нейробиологические основы?

57. У мужчин дебют наступает в более молодом возрасте.
Репл: ***
Перв: **
Устч: ***
Вопр: Какие генетические, социокультурные, гормональные факторы, отличия в процессе развития и т.п. вносят вклад в половые различия?

58. У существенной части пациентов отмечаются значительные преморбидные отклонения.
Репл: ***
Перв: **
Устч: ***
Вопр: Что это - ранние проявления болезни или маркер предрасположенности к ней?

59. Уровень смертности, стандартизованный по возрасту, у больных примерно вдвое выше.
Репл: ***
Перв: *
Устч: **
Вопр: Какие именно факторы определяют это?

60. Предикторами неблагоприятного исхода являются мужской пол, ранний возраст начала болезни, длительный период без терапии, тяжесть когнитивных и негативных симптомов.
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Как это можно использовать для разделения болезни на подтипы и подбора медикаментов?

61. Исход несколько улучшился за последнее столетие.
Репл: *
Перв: *
Устч: **
Вопр: Может ли это быть связано с действием лекарств или изменениями в диагностических критериях?

Предотвращение болезни и лечение [снижение заболеваемости и смертности]


62. D2-антагонисты ("антипсихотики") - единственные эффективные терапевтические средства, доступные на сегодняшний день.
Репл: ***
Перв: *
Устч: ***
Вопр: Каков оптимальный характер дофаминовой модуляции для достижения лучшего терапевтического эффекта? Как именно помогает дофаминовая блокада?

63. Клозапин более эффективен, нежели другие средства, в воздействии на устойчивые к терапии позитивные симптомы и суицидальность.
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Какие именно механизмы определяют повышенную эффективность клозапина среди других лекарств его группы.

64. Все остальные доступные антипсихотики одинаково эффективны в воздействии на позитивные симптомы.
Репл: **
Перв: *
Устч: ***
Вопр: Почему негативные и когнитивные симптомы столь устойчивы к терапии?

65. Эффективность воздействия антипсихотиков на негативные симптомы и когнитивный дефицит ограничена.
Репл: **
Перв: **
Устч: **
Вопр: --

66. Для антипсихотического действия нет необходимости в достижении экстрапирамидных побочных эффектов. Экстрапирамидные расстройства ставят под удар положительное действие терапии на когнитивные, негативные и аффективные симптомы.
Репл: **
Перв: 0
Устч: **
Вопр: Почему самые сильные D2-блокаторы не являются самыми эффективными средствами терапии позитивных симптомов?

67. Антипсихотики сильно различаются по профилю нежелательных побочных эффектов.
Репл: ***
Перв: 0
Устч: ***
Вопр: Как подобрать наилучшую индивидуальную антипсихотическую терапию?

68. Антидепрессанты эффективны в терапии депрессивной симптоматики.
Репл: **
Перв: 0
Устч: **
Вопр: Когда и как следует их применять?

69. Электросудорожная терапия может быть эффективной.
Репл: *
Перв: *
Устч: ***
Вопр: Являтся ли ее эффективность полностью неспецифичной?

70. Транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS) может быть эффективной.
Репл: *
Перв: *
Устч: 0
Вопр: Какая именно роль должна быть отведена этому методу?

71. Психологическое обучение семей и пациентов снижает число рецидивов.
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Когда и каким образом оно должно осуществляться?

72. Когнитивно-поведенческая терапия уменьшает уровень психотических симптомов.
Репл: **
Перв: *
Устч: *
Вопр: Как врачу использовать это в "реальном мире"?

73. Обучение социальным навыкам улучшает результаты.
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Почему успеха трудно достигнуть у всех?

74. Ассертивное лечение по месту жительства (Assertive Community Treatment, ACT) снижает частоту госпитализации.
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Из всего комплекта мер, какие вносят вклад в улучшение результатов?

75. Когнитивная тренировка (cognitive remediation) снижает уровень когнитивных нарушений.
Репл: *
Перв: *
Устч: 0
Вопр: Повлияет ли это на уровень функионирования в реальном мире?

76. Раннее вмешательство, применение фармакологических средств и психосоциальной терапии у лиц из группы высокого риска предотвращает развитие шизофрении.
Репл: *
Перв: *
Устч: 0
Вопр: Почему положительные эффекты такого подхода слабее, чем следовало бы ожидать?

77. Раннее вмешательство при первом психотическом эпизоде улучшает прогноз.
Репл: **
Перв: *
Устч: **
Вопр: Нейротоксичен ли психоз?

---

"Степень репликации":
0 - очень мало исследований либо мало; достаточное число с противоречивыми находками.
* - мало исследований с последовательной репликацией либо достаточное. Малое число с противоречивой репликацией.
** - достаточное число исследований с устойчивой репликацией или множество работ с довольно устойчивой.
*** - множество независимых исследований с устойчивой репликацией в отсутствие противоречащих находок.

"Первично ли для шизофрении":
0 - наверняка находка вызвана спутывающей переменной, определенно не связана с шизофренией.
* - возможно, находка вызвана спутывающей переменной, но может быть связана с шизофренией
** - вероятно, не вызвана спутывающей переменной, и возможно, связана с шизофренией.
*** - находка определенно не связана со спутывающей переменной и определенно связана с шизофренией.

"Долговременная устойчивость находки":
0 - очень свежая находка (< 5 лет), не упоминаемая в предыдущих двух версиях "фактов" 1988 и 1999 годов.
* - односительно новая находка (5-15 лет). Не было в версии 1988 года, могла быть отмечена в 1999.
** - довольно устойчивая находка (15-30 лет). Указана в 1999 г., могла быть упомянута в 1988 г.
*** - давно установленная находка, хорошо известная более 30 лет, описанная и в 1988, и в 1999 гг.


Ссылки:

Tandon R, Keshavan MS, Nasrallah HA. Schizophrenia, "Just the Facts": what we know in 2008 part 1: overview. Schizophr Res. 2008 Mar;100(1-3):4-19. PMID: 18291627 Полный текст в PDF в свободном доступе.


P.S. Если заметите опечатки\ошибки, сообщите в комментариях.

Основные гипотезы шизофрении

Разместил список в блоге neuroscience.ru: Основные гипотезы шизофрении.

Профилирование экспрессии веществ и генов подтверждает ГАМК-дефициты при шизофрении.

(Кросспост) Перевод текста с schizophreniaforum.org: Genetics, Expression Profiling Support GABA Deficits in Schizophrenia.

25 июня 2007 года. Данные, полученные по нескольким направлениям исследований, в частности, при анализе экспрессии генов в посмертных тканях, говорят о том, что дефициты ГАМК-нейротрансмиссии тесно связаны с патофизиологией шизофрении. Три недавно вышедших публикации подкрепляют эту идею.

Наиболее свежее из этих исследований, за авторством Френсин Бенес (Francine Benes) из Госпиталя McLean, Belmont, Massachusetts, опубликовано в PNAS 12 июня. В работе описываются специфичные для шизофрении и биполярного расстройства паттерны экспрессии генов, связанных с ГАМК-синтезирующим ферментом GAD67, в субрегионах и различных слоях гиппокампа. Исследователи предполагают, что информация о подобных эндофенотипах, различных по зональной экспрессии, может помочь различить разные корни, ведущие к схожей ГАМК-связанной дисфункции при шизофрении и биполярном расстройстве.

В одном из двух более ранних исследований, опубликованном в онлайн-выпуске Molecular Psychiatry от 1 мая, Рихард Страуб (Richard Straub) с коллегами из NIMH также делают упор на GAD67. Они сообщают, что некоторые наследуемые генетические полиморфизмы кодирующего фермент гена чаще обнаруживаются у больных шизофренией и их родственников. Эти результаты говорят о том, что изменение уровней ГАМК может быть частью болезни; также есть намек на то, что генетические вариации, затрагивающие допаминергическую нейротрансмиссию, способны усиливать патологию.

Еще одна публикация, вышедшая в Molecular Psychiatry, посвящена исследованию расширенного набора генов, кодирующих белки, связанные с биологическими механизмами ГАМК, особенно в дорсолатеральном префронтальном кортексе (DLPFC). Исследование проведено в Университете Питтсбурга, штат Пеннсильвания, под руководством Дэвида Льюиса. Первый автор Таканори Хашимото и коллеги сообщают о том, что при шизофрении изменены гены, связанные с синтезом ГАМК, гены, кодирующие определенные нейромодуляторы, а также гены некоторых субъединиц рецептора GABA-A. Такой "шизофренический" ГАМК-транскриптом направляет внимание на специфические субпопуляции ГАМКергических нейронов в DLPFC и поднимает вопрос о возможном воздействии болезни на ГАМК-сигналы в пирамидальных нейронах DLPFC.

Что случилось с 5'-окончанием гена GAD?

Свидетельства ГАМКергической дисфункции при шизофрении многофакторны (сжатое описание было дано во введении к публикации Straub et al.; см. также Akbarian and Huang, 2006), и несколько исследований были посвящены изучению генетических вариаций гена GAD1, кодирующего фермент GAD67, в попытке обьяснить нарушения, с неоднозначными результатами (см. запись в генетической базе данных по шизофрении). В своей работе, Страуб и коллеги сфокусировались на генетических вариациях, способных повлиять на производство GAD67, в особенности на однонуклеотидных полиморфизмах (SNP) поблизости от промотора, или «включателя-выключателя», этого гена. Они генотипировали 19 полиморфизмов из двух независимых банков данных, содержащих информацию от тройках «родители-ребенок». Данные первой базы, составленной по результатам исследования, проведенного клиническим отделением заболеваний мозга NIMH, были получены от различных этнических групп (но в основном от американцев европейского происхождения). В этой базе было выявлено три SNP, значительно ассоциированных с шизофренией, но только у лиц женского пола. В отличие от этой базы, наборы данных NIMH Genetics Initiative (только от американоевропейских семей) предоставили шесть различных SNP, значительно ассоциированных с шизофренией у лиш женского пола, но вдобавок и шесть SNP, ассоциированных с болезнью у лиц мужского пола.

Ожидается, что генетический компонент шизофрении окажется сложным, зависящим от вариация многочисленных генов, поэтому исследователи решили углубиться в данные и найти вариации GAD1, более типичные для лиц с генетическими вариациями COMT, уже известного гена-кандидата. Показателен один полиморфизм гена COMT, при котором на позиции 158 в структуре фермента метионин заменен валином. Валин-изоформа более активна, и, как предполагается, усиливает предрасположенность к шизофрении, способствуя ускоренной деградации допамина. В связи с этим интересно то, что Страуб с коллегами, стратифицировав данные по генотипу COMT, обнаружили дополнительные SNP GAD1, ассоциированные с заболеванием – восемь из 19 полиморфизмов GAD1 показали позитивную ассоциацию с шизофренией в семьях с генотипом Val/Val.

Каким образом эти однонуклеотидные полиморфизмы GAD1 могут увеличивать риск заболевания? Учитывая то, что они расположены поблизости от регуляторной зоны гена, они могут влиять на транскрипцию и уровни GAD67. Чтобы проверить эту догадку, исследователи проанализировали экспрессию GAD1 в посмертных образцах тканей мозга. Они обнаружили, что один из SNP ассоциирован с пониженными уровнями мРНК GAD1 в дорсолатеральном префронтальном кортексе. Неясно, как другие SNP могут влиять на ген GAD1 или на предрасположенность к шизофрении, но авторы установили ассоциацию генотипа с когнитивными показателями. Проанализировав 15 различных нейрокогнитивных фенотипов, они обнаружили, что 11 из них ассоциированы по крайней мере с одним из 19 SNP, причем корреляция была как позитивная, так и негативная. Также оказалось, что один из трех проверенных SNP ассоциируется с повышенной активацией DLPFC в одном из когнитивных тестов с использованием fMRI.

Транскриптом, связанный с ГАМК

Хашимото с коллегами более широко рассмотрели экспрессию ГАМК-связанных генов, используя специальные ДНК-матрицы, детектирующие 85 различных ГАМК-связанных мРНК, включая те, что кодируют GAD и другие белки, вовлеченные в процесс синтеза, захвата, деградации и связывания ГАМК. Исследователи использовали матрицы для сравнения профилей экспрессии генов в DLPFC у 14 скончавшихся пациентов с контрольными тканями подходящих по возрасту и полу людей, не страдавших шизофренией.

Исследователи сообщают, что экспрессия 10 из 85 генов значительно отличалась в тканях мозга пациентов. Все десять генов были сильнее экспрессированы в контрольных, "здоровых", образцах. Данные гены кодируют белки трех типов: нейропептиды, выделяемые ГАМК-нейронами; субъединицы ГАМК рецептора, и пресинаптические регуляторы ГАМК. Последние включают GAD67 – уровни мРНК этого фермента в образцах пациентов были приблизительно на 33 процента ниже.

Исследователи сообщают, что наибольшая разница была обнаружена в экспрессии нейропептида соматостатина (SST), чье содержание в образцах мозга больных шизофренией оказалось ниже в 1.6 раза. Экспрессия двух других нейропептидов, холецистокинина (CCK) и нейропептида Y (NPY) была также ниже в этих образцах. Исследователи подтвердили полученные на матрицах данные с помощью real-time quantitative PCR и гибридизации in situ в расширенной когорте из 23 пар.

За изменениями экспрессии гена GAD67 близко следовала экспрессия SST, NPY, и CCK. Поскольку ГАМКергические нейроны, экспрессирующие CCK, формируют субпопуляцию отдельную от тех, что экспрессируют одновременно SST и NPY, Хашимото с коллегами предположили, что связанные с шизофренией дефициты ГАМКергической трансмиссии могут затрагивать две отдельные популяции клеток. Указанные две популяции также отличаются от парвальбумин-содержащих ГАМКергических клеток, о которых поступали сообщения из лаборатории Дэвида Льюиса (эти клетки при шизофрении содержат сниженное количество парвальбумина, а GAD67 выявить не удается совсем. См. обзор в Lewis et al., 2005)

Исследователи также сообщают, что экспрессия дельта-субъединицы рецептора ГАМК-А снижена у пациентов – как на экстрасинаптических, так и на синаптических рецепторах. Они делают вывод, что патофизиология DLPFC при шизофрении отличается не только изменениями нейротрансмиссии ГАМК, но и изменениями в экстрасинаптических ГАМК-рецепторах. Это наводит на мысль, пишут авторы, что при шизофрении снижена как «синаптическая (фазовая) так и экстрасинаптическая (тоническая) способность к ингибированию... в дендритак пирамидальных клеток».

Два пути ведут к ГАМК-дисфункции?

В своей статье в PNAS Бенес и коллеги описывают продолжение своих исследований ГАМКергической дисфункции в лимбических кортикальных структурах, таких как гиппокамп и передняя часть поясной извилины. Они делают упор на сравнение ГАМКергических нарушений при шизофрении и биполярном расстройстве (см. обзор в Benes and Berretta, 2001). На этот раз для анализа посмертных тканей они избрали целевой подход, изолируя микроскопические образцы гиппокампа с помощью лазерной захватывающей микродиссекции (laser-capture microdissection). После изолирования было проведено профилирование экспрессии генов для обнаружения изменений в сети белков, связанных с GAD67 – ферментом, чье содержание снижено в гиппокампе при обоих заболеваниях, как показали предыдущие исследования. В качестве объектов для забора тканей гиппокампа выступили три группы скончавшихся – семеро были больны шизофренией, семеро – биполярным расстройством, и семеро не страдали от этих заболеваний.

Полученные находки подчеркивают ценность метода лазерной захватывающей микродиссекции. Хотя при анализе всего гиппокампа в целом не было обнаружено разницы в экспрессии GAD67 у больных шизофренией по сравнению с контрольными образцами, а в образцах больных биполярным расстройством было обнаружено лишь 1.8-кратное снижение экспрессии, значительные различия открылись при микроскопическом исследовании. В зонах CA2 и CA3, особенно во втором верхнем слое - stratum oriens, где располагаются ГАМКергические нейроны, исследователи обнаружили почти 10-кратное снижение экспрессии GAD67 у больных биполярным расстройством. Разница у больных шизофренией – почти в три раза меньше – оказалась не столь драматична в слое stratum oriens, и была аналогична степени снижения экспрессии в более глубоких слоях гиппокампа (stratum radiatum и stratum pyramidale) при обоих заболеваниях. В зоне CA1 было лишь одно отличие от здоровых образцов: в группе больных шизофренией, но не в биполярной, экспрессия GAD67 в stratum oriens оказалась снижена втрое.

Сфокусировавшись на слое stratum oriens, в котором нарушение экспрессии отмечается при обоих заболеваниях, Бенес с коллегами обнаружили, что 18 из 25 генов, связанных с GAD67 сетью взаимодействий, имеют отличные от нормальных паттерны экспрессии либо при шизофрении, либо при биполярном расстройстве. Некоторые из них участвуют в нейротрансмиссии – это субъединицы глутаматных рецепторов, но в списке также оказались факторы транскрипции, цитокины, хроматин-модифицирующие белки. Интересно то, что при шизофрении и биполярном расстройстве обнаруженные профили экспрессии были различны, и авторы привлекают внимание к этим отличиям – транскрипты белков, вовлеченных в эпигенетическую модификацию генов, были повышены при шизофрении, но не при биполярном расстройстве, в то время как транскрипты факторов клеточной дифференциации были изменены лишь при биполярном расстройстве. Это наводит авторов на предположение о том, что «общий клеточный фенотип при шизофрении и биполярном расстройстве – снижение экспрессии GAD67 в ГАМКергических интернейронах – может вызываться различными молекулярными механизмами, отчасти связанными с генами риска для указанных заболеваний, а также активно-зависимыми изменениями в специфических афферентных сигналах, поступающих в данные интернейроны». Том Фаган, schizophreniaforum.org.