Ингибиторные нейросети, гамма-волны и шизофрения.

(Кросспост) Вдогонку предыдущему посту. Перевод текста с schizophreniaforum.org, из раздела "Гипотезы": Bad Brain Vibes: Disturbances of Inhibitory Neural Circuits and Gamma Oscillations in Schizophrenia

Эта гипотеза связывает глутаматную гипотезу и данные о нарушениях ГАМК-системы при шизофрении.

Авторы текста: Tsung-Ung W. Woo, Kevin Spencer, и Robert M. McCarley

В современных описаниях шизофрении исследователи предполагают, что заболевание возникает из-за неспособности мозга интегрировать активность локальных и распределённых нейросетей (Andreasen, 2000; Benes, 2000; Friston and Frith, 1995). В недавнее время отмечен значительный интерес к фиксируемым на ЭЭГ гамма-осцилляциям и к их роли в характерных для шизофрении когнитивных нарушениях. Вероятно, гамма-осцилляции посредством синхронизации нейросетей позволяют осуществлять репрезентацию и выборку информации (Salinas and Sejnowski, 2001), и этот механизм может играть важную роль в процессах перцепции (Engel et al., 2001), выборочного внимания (Fries et al., 2001) и рабочей памяти(Howard et al., 2003; Tallon-Baudry et al., 1998). В согласии с представлением о том, что гамма-опосредованная синхронность может быть нарушена при шизофрении, растущее количество публикаций сообщает о нарушениях гамма-осцилляций при данной болезни, связанных с сенсорной стимуляцией(Brenner et al., 2003; Hong et al., 2004; Kwon et al., 1999; Light et al., 2006), перцепцией(Spencer et al., 2004; Uhlhaas et al., 2006; Wynn et al., 2005), задачами на обнаружение цели(Gallinat et al., 2004; Haig et al., 2000).

Уже давно известно, что употребление антагонистов NMDA-рецептора приводит к психозу и вызывает когнитивные дефициты, напоминающие клиническую картину шизофрении(Javitt and Zukin, 1991; Krystal et al., 1994; Newcomer and Krystal, 2001); эти данные привели к созданию модели шизофрении, которая объясняет возникновение болезни гипофункцией рецептора NMDA (Olney and Farber, 1995; Olney et al., 1999) (см. Глутаматную Гипотезу Биты Могхаддам). Парадоксальные эксайтотоксичные эффекты NMDA-антагонистов, обнаруженные Олни и Фарбером, были объяснены, пусть и частично, блокадой NMDA-рецепторов, расположенных на ГАМК-содержащих тормозных нейронах, которые, как было показано, примерно в 10 раз более чувствительны к NMDA-антагонистам, в том числе к психотомиметикам, по сравнению с NMDA-рецепторами, расположенными на пирамидальных клетках(Greene et al., 2000; Grunze et al., 1996; Olney and Farber, 1995). На основании нижеприведенных свидетельств мы предполагаем, что снижение входящей активации быстроразрядных (fast-spiking) ГАМК-клеток, содержащих кальций-связывающий белок парвальбумин (PV), выражающееся в сниженной активации их NMDA-рецепторов - возможно, в первую очередь тех, что содержат субъединицу NR2A - может опосредовать, по крайней мере частично, многократно описанную недостатьчность 67 kD-изоформы ГАМК-синтезирующего фермента глутаматдекарбоксилазы (GAD67) и нарушение гамма-синхронности при шизофрении.

Гипотеза 1.

Гипофункция NMDA-рецепторов на ГАМКергических нейронах, предположительно – парвальбумин(PV)-содержащих, изменяя ингибиторный контроль над сетями пирамидальных клеток, непосредственно приводит к разрушению синхронизации нейросетей в гамма-диапазоне. Гамма-синхронизация также может быть нарушена косвенно – по вине эксайтотоксичного повреждения пирамидальных клеток в результате недостаточного ингибиторного воздействия на них, и из-за последующего усыхания дендритов и потери синапсов.

1. NR2A регулирует экспрессию PV и GAD67

У животных блокада NMDA рецепторов снижает количество PV-иммуннореактивных нейронов в энторинальной коре(Cunningham et al., 2006; see SRF related news story); это снижение сопровождается значительным нарушением гамма-ритмов. Что интересно, данные эффекты могут быть опосредованы участием субъединицы NR2A. Так, в недавнем исследовании Kinney et al. обнаружили, что в системе первичной нейрональной культуры субъединица NR2A особенно обильно встречается в PV-содержащих ГАМКергических клетках, что подтверждается как транскрипцией, так и собственно уровнем белка, при сравнении ГАМКергических клеток с пирамидальными (Kinney et al., 2006). Более того, селективные агонисты NR2A, а не NR2B, снижают экспрессию мРНК парвальбумина и собственно белка, а также экспрессию мРНК GAD67 в PV-содержащих клетках (Kinney et al., 2006). В свете этих находок действительно интересным становится то, что при шизофрении селективное снижение экспрессии мРНК GAD67 обнаруживается именно в PV-содержащих нейронах (Hashimoto et al., 2003).


2. Сниженная экспрессия NR2A в ГАМК-нейронах при шизофрении.

Недавно было продемонстрировано значительное снижение плотности ГАМКергических GAD67-содержащих нейронов, экспрессирующих субъединицy NR2A, как в передней части поясной извилины(Woo et al., 2004), так и в дорсолатеральном префронтальном(PFC; Woo et al., in preparation) кортексе. Эти находки согласуются с наблюдениями за экспрессией мРНК везикулярного глутаматного транспортера vGluT1, являющегося маркером глутаматергических терминалей коры(Fujiyama et al., 2001; Kaneko and Fujiyama, 2002): его экспрессия в префронтальном кортексе больных шизофренией снижена(Eastwood and Harrison, 2005). Очевидно, остается вопрос идентификации ГАМКергических клеток, демонстрирующих сниженную экспрессию NR2A.

3. Эксайтотоксическое повреждение пирамидальных нейронов вследствие нарушения ингибирования

В результате сниженной возбудительной активации ГАМК-нейронов, следующие в цепочке взаимодействий клетки могут выйти из под ингибиторного контроля и стать уязвимыми перед эксайтотоксичностью(Olney and Farber, 1995). Хотя, как считается, при шизофрении не происходит отмирания нейронов (по крайней мере, не в больших масштабах), эксайтотоксическое повреждение пирамидальных клеток может выражаться в потере дендритов и синапсов. Это может ухудшить функционирование пирамидальных клеток, еще более усугубляя дефицит синхронности.

Гипотеза 2.

Нарушения синхронности в гамма-диапазоне в течение подросткового и раннего взрослого периодов жизни вносят свой вклад в нарушенный процесс созревания нейросетей коры, дерегулируя синаптический и дендритный прунинг. Это должно запускать болезнь и приводить к характерным для начальной стадии шизофрении потере серого вещества и падению уровня функционирования.

Финальная стадия функционального созревания коры головного мозга характеризуется тонкой подстройкой синаптических сетей. Нейробиологические механизмы, от которых зависит начало и конец процесса синаптического усовершенствования, только начинают исследоваться; считается, что ключевую роль здесь может играть созревание ГАМКергических нейросетей, в особенности тех, что состоят из PV-содержащих нейронов (Hanover et al., 1999, Hensch, 2005; Huang et al., 1999; Jiang et al., 2005). Например, в зрительной коре послеродовое созревание экспрессии парвальбумина совпадает по времени с периодом опыт-зависимого усовершенствования нейросетей (Alcantara and Ferrer, 1994; de Lecea et al., 1995; Gao et al., 2000; Patz et al., 2004). Более того, у трансгенных мышей с чрезмерной экспрессией BDNF созревание PV-содержащих нейросетей ускоряется, а также преждевременно завершается тот критический период, в течение которого возможна повышенная синаптическая пластичность развивающегося мозга(Hanover et al., 1999;Huang et al., 1999).

По сравнению с другими кортексными зонами, процесс функционального созревания префронтальной коры довольно затянут; синаптическая подстройка тут заканчивается лишь в позднем пубертатном возрасте и в начале взрослой жизни(Bourgeois et al., 1994; Huttenlocher, 1979; Woo et al., 1997), что совпадает с тем периодом, когда обычно проявляется симптоматика шизофрении. Что интересно, в течение этого периода PV-содержащие нейросети постепенно достигают зрелости(Anderson et al., 1995; Erickson and Lewis, 2002). Хотя убедительные свидетельства отсутствуют, в свете вышеперечисленного видится разумным предположение о том, что, как и в визуальной области, PV-содержащие нейроны могут играть важную роль в управлении процессом синаптической подстройки в префронтальной коре.

Процесс усовершенствования синаптических соединений зависит от активности и подчиняется принципу Хебба (Hebb, 1949). Когда пре- и постсинаптические элементы синапса одновременно (в течение короткого временного окна) активны, синапс усиливается; в противном случае, синапс подлежит уничтожению. Интересно, что продолжительность временного окна, необходимая для активно-зависимого усиления синапсов при регистрации совпадений, вплотную сопадает с тактом гамма-осцилляций (Bi and Poo, 1998; Buzsaki and Draguhn, 2004; Harris, 2003; Harris et al., 2005; Magee and Johnston, 1997; Wespatat et al., 2004; Whittington et al., 1997). Другими словами, гамма-осцилляции могут обеспечивать временную структуру, налагающую рамки на активно-зависимый процесс синаптической подстройки. Таким образом, нарушения в PV-содержащих нейронах, нарушая гамма-осцилляции, могут приводить к аберрантному прунингу синапсов. К тому же исследования показали, что в возрастном промежутке, включающем в себя пубертатный период, происходит исчезновение части глутаматергических аксональных терминалей в префронтальном кортексе, приводящее к потере 40-60 процентов аксональных бутонов (Woo et al., 1997). Возможно, при шизофрении данный процесс аксональной элиминации идет вразлад, и первыми попадают под удар аксоны, воздействующие на NMDA-рецепторы PV-содержащих нейронов. Как обсуждалось выше, сниженная глутаматергическая активация NMDA-рецепторов на PV-нейронах может вызывать дефициты гамма-осцилляций (Cunningham et al., 2006), нарушая активно-зависимый прунинг, что ведет к потере синапсов. В итоге, как результат описанной выше расторможенности, снижение NMDA-активности на PV-нейронах может вызывать эксайтотоксическое повреждение пирамидальных клеток; это может приводить к еще большим потерям дендритов и синапсов. В совокупности данные механизмы могут играть роль в запуске заболевания и приводить к прогрессирующей деградации на ранней стадии болезни.

Значение для терапии.

Гипотезы указывают новое направление для разработки концепций нейробиологически-обоснованных стратегий терапии при шизофрении. В согласии с гипотезами, фармакологическая калибровка NMDA-нейротрасмиссии в PV-содержащих ГАМКергических нейронах, возможно с упором на субъединицy NR2A, скорректирует дефициты гамма-осцилляций у больных. Более того, если данный подход будет применен достаточно рано, он, возможно, предотвратит наступление болезни, нормализуя синаптические дефициты, которые по меньшей мере отчасти вызываются дефицитом гамма-осцилляций.

Асинхронность и мозг: дефицит гамма-частот связан с ослабленным когнитивным контролем.

Перевод прошлогоднего текста с schizophreniaforum.org: Asynchrony and the Brain—Gamma Deficits Linked to Poor Cognitive Control

12 декабря 2006 года. У некоторых людей нет чувства ритма, но они сохраняют такт, по крайней мере на клеточном уровне. Без синхронности этого такта сердце превратилось бы в бесполезную дергающуюся массу, а миллионы нейронов в коре головного мозга не смогли бы объединяться в тонко настроенные, играющие в унисон ансамбли. Пока нейросинхронность изучена слабо, но есть свидетельства ее ключевой роли в обеспечении нормальной работы мозга и нормального поведения человека. В частности, в последнее время появились свидетельства возможной ассоциации симптомов шизофрении с нарушениями ритма активности специфических групп кортикальных нейронов. В поддержку этого взгляда говорят данные недавнего исследования, проведенного Кэмерон Картер (Cameron Carter) из Университета Калифорнии в Дэвисе совместно с коллегами из Университета Питтсбурга. Находки ученых, о которых сообщено в предварительном выпуске PNAS на этой неделе, позволяют предположить, что ослабленная синхронизация нейронов, генерирующих специфические осцилляции – гамма-волны – ассоциируется с изменением возможностей когнитивного контроля у пациентов с шизофренией.

Нарушения в когнитивной сфере представляют важную черту шизофрении и считаются более достоверными предикторами неспособности больного выполнять повседневные функции, нежели яркие позитивные симптомы болезни, такие как психоз и бред. Сегодняшние антипсихотические лекарства на когнитивные проблемы действуют слабо, а некоторые даже усугубляют их. Истоки когнитивных дефицитов были увязаны с изменениями в дорсолатеральной префронтальной коре больных (DLPFC). Хотя физиология нарушений, стоящих за проблемами в DLPFC, в точности не установлена, МРТ-исследования больных шизофренией показали в этой области мозга пониженную активность – индикатор неполной реализации возможностей нейронов. Вдобавок, посмертный анализ тканей мозга больных продемонстрировал вероятное нарушение нейротрансмиссии в специфичной группе тормозных нейронов DLPFC, называемых клетками-канделябрами (Lewis et al., 2005), чья единственная функция заключается в иннервации и модулировании работы пирамидальных клеток - основных возбудительных нейронов коры, генерирующих осцилляции в гамма-диапазоне (30-80 Гц). «Наше исследование как раз объединяет эти наблюдения. Оно предполагает, что причиной тяжелых когнитивных нарушений при шизофрении является неспособность префронтальной коры генерировать осцилляции в гамма-диапазоне. Наша работа связывает поведенческие наблюдения и данные нейровизуализации с посмертными исследованиями тканей мозга» - сказал Картер в интервью сайту Schizophrenia Research Forum.

POP-тест

Хотя работы по гамма-осцилляциям при шизофрении уже проводились, они в большинстве своём были направлены на изучение вызванных осцилляций (evoked oscillations), спровоцированных сенсорной стимуляцией либо задачами, направленными на восприятие или отслеживание стимула (см. «Гипотеза на рассмотрении» от Woo et al.) В настоящем исследовании первый автор Рэймонд Чо (Raymond Cho) из Университета Питтсбурга и его коллеги сосредоточились на индуцированных гамма-ритмах, производимых не в ответ на внешний стимул, а в ходе выполнения задачи, запускающей когнитивные процессы исполнительного, или регуляторного, контроля (executive control processes of cognition). Авторы использовали когнитивный тест «подготовка к преодолению предрасположенности» (Preparing to Overcome Prepotency, POP-test), чтобы обнаружить возможную корреляцию гамма-осцилляций с когнитивным контролем при шизофрении. В ходе теста на экране перед добровольцами на короткое время вспыхивал красный или зеленый квадрат, а через секунду появлялась стрелка. Если она возникала после зеленого квадрата, добровольцу следовало нажимать кнопку согласно направлению стрелки (например: правая стрелка – правая рука), но если она появлялась после красного квадрата, доброволец должен был поступать наоборот (правая стрелка – левая рука); в последнем варианте требуется больший когнитивный контроль. Выбор пал на этот тест, так как он известен тем, что активирует DLPFC, а также потому, что эта активация хорошо коррелирует с результатами теста. Ученые обнаружили, что больные шизофренией совершали значительно больше ошибок при выполнении части задания, требующей усиленного когнитивного контроля. Пациентам также требовалось значительно больше времени как на простую, так и на контролируемую реакцию.

Чтобы обнаружить отличия в гамма-осцилляциях, коррелирующие с ухудшением результатов, Чо с коллегами записали ЭЭГ испытуемых. Как оказалось, у нормальных испытуемых два электрода – один в правой фронтальной зоне (электрод 2 или AF8 для знакомых с номенклатурой расположения) и один в левой (электрод 21 или FC1) выдавали значительно большую разницу между реакциями с низким и высоким контролем; этот разброс был гораздо меньше у больных шизофренией, что может говорить о трудностях в генерации гамма-осцилляций в ответ на стимулы.

Чтобы оценить значительность находки, Чо с коллегами измерили корреляцию симптомов шизофрении с разностью гамма-реакций на этих двух электродах. Они выбрали показатели дезорганизации – классического симптома заболевания, негативно коррелирующего с активацией DLPFC - и поведенческой деятельности (behavioral performance), также нарушенной у больных, что отражается в повышенном количестве ошибок при выполнении когнитивного теста. Исследователи обнаружили позитивную корреляцию данных, снятых с правого фронтального электрода, с дезорганизацией; в то же время гамма-осцилляции в области левого фронтального электрода позитивно коррелировали с точностью выполнения задания.

Работа показывает, что увеличение требований к когнитивному контролю ведет к усилению гамма-осцилляций и у здоровых, и у больных испытуемых, но в двух специфических областях мозга ЭЭГ-реакция у пациентов слабее. То, что гамма-осцилляции у больных шизофренией коррелируют в правой фронтальной зоне с дезорганизацией, а в левой – с точностью выполнения теста, говорит о разных ролях, играемых этими областями в процессе заболевания. Таким образом, исследование открывает возможности для разработки диагностических, скрининговых и терапевтических подходов. «Измерение префронтальной гамма-синхронности с помощью ЭЭГ может стать полезным инструментом для оценки нарушений префронтальных цепей коры, в сочетании с поведенческими показателями нарушения когнитивного контроля при шизофрении» - пишут авторы.

ЭЭГ-исследования гораздо проще в осуществлении и менее инвазивны по сравнению с МРТ, что позволит проводить крупные исследования промежуточных фенотипов болезни – эндофенотипов, и сравнивать их результаты, например, с данными генетических тестов. И последнее, но немаловажное, высказывание: поскольку находки согласуются с предсказаниями ряда ученых относительно роли интернейронов при шизофрении, «некоторые молекулярные мишени, идентифицированные в данных сетях, теперь станут целями для терапевтического воздействия» - предположил Картер. В их число могут войти определенные подтипы рецепторов и транспортеров ГАМК – основного тормозного нейротрансмиттера, участвующего в модулировании гамма-осцилляций (см. текст SRF на эту тему). Том Фаган (Tom Fagan), schizophreniaforum.org.

Публикация:Cho RY, Konecky RO, Carter CS. Impairments in frontal cortical gamma synchrony and cognitive control in schizophrenia. PNAS early edition. 11 December 2006. Abstract