D1:D2 - это не ход ферзём..

(Из публикаций, связанных с шизофренией, за неделю 12-18 июля 2008)

..а тема статьи, написанной двумя исследователями из Центра Теоретической и Вычислительной Нейронауки в Плимутском Университете.


Полное название - "Теория двух дофаминергических состояний префронтального кортекса и её связь с генотипами катехол-О-метилтрансферазы и шизофренией."

Durstewitz D, Seamans JK. The Dual-State Theory of Prefrontal Cortex Dopamine Function with Relevance to Catechol-O-Methyltransferase Genotypes and Schizophrenia. Biol Psychiatry. 2008 Jul 10

Не просите меня объяснить это простыми словами, и даже сложными не просите, я не смогу, так как сам не разбираюсь в этом. Возможно, работа заинтересует тех, кто разбирается в нейросетях. Надеюсь правильно перевести абстракт:

"На данный момент установился общий консенсус относительно того, что по меньшей мере некоторые когнитивные дефициты при шизофрении связаны с дисфункцией дофаминовой (DA) системы префронтального кортекса (PFC). На клеточном и синаптическом уровне, DA оказывает в PFC сложное воздействие через рецепторы класса D1 и D2, зачастую явно противоположное, и оттого трудно понять функциональные последствия данных взаимодействий. Биофизически-реалистичные компьютерные модели дали новые знания о том, как перенести эффекты DA-активности в нейронах и синаптических потоках PFC, измеряемые in vitro, на уровень нейросетей и когнитивный уровень. По данным моделирования, предполагается наличие двух отдельных динамических режимов: D1-доминантное состояние, характеризуемое высоким энергетическим барьером между различными паттернами сети, что благоприятствует устойвому удержанию информации онлайн; и D2-доминантное состояние, для которого характерен низкоэнергетический барьер, удобный для гибкого и быстрого переключения репрезентативных состояний. Предсказанное согласуется с разнообразными результатами, полученными у людей и других видов при электрофизиологических, нейровизуализационнных, поведенческих исследованиях. Более того, эти биофизически-основанные модели предсказывают появление когнитивных, позитивных и негативных симптомов шизофрении при дисбалансе D1:D2, ведущем к экстремально низким или экстремально высоким энергетическим барьерам между состояниями активности. Таким образом, объединение экспериментальных и вычислительных подходов дает надежду на достижение детального механистического понимания дофаминергически-обусловленных изменений обработки информации в норме и при патологии, что потенциально открывает новые пути для разработки фармакологических средств терапии шизофрении. "

SSRI + SGA -> NMS ? (СИОЗС + АНЛ -> ЗНС?)

Из публикаций, связанных с шизофренией, за неделю 12-18 июля 2008 (всего их 136):

"Ассоциация совместного приема СИОЗС и атипичных нейролептиков с повышенным риском злокачественного нейролептического синдрома." Stevens DL. Association Between Selective Serotonin-Reuptake Inhibitors, Second-Generation Antipsychotics, and Neuroleptic Malignant Syndrome (September). Ann Pharmacother. 2008 Jul 15;

Автор (Дэвид Л. Стивенс; David L. Stevens; публикации) провел анализ литературы в Medline и делает вывод, что "использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у пациентов, принимающих антипсихотики второго поколения, может быть ассоциировано с повышенным риском злокачественного нейролептического синдрома. Врачам следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет возможного развития ЗНС."

В абстракте не указано, насколько повышается риск и вообще формулировки довольно расплывчаты - вероятно, оттого, что в литературе преобладают описания единичных случаев, а не статистические исследования: "..рассмотрение случаев наводит на предположения о том, что по меньшей мере в некоторых случаях существует временная связь (возникновения ЗНС) с добавлением СИОЗС к уже проводящейся нейролептической терапии.. ". Неясен и возможный механизм усиления риска. Предполагается, что "серотонин, ингибируя выброс дофамина, может усугублять гиподофаминергическое состояние, вызванное нейролептиками... ...в некоторых случаях могут играть роль фармакокинетические факторы, увеличивающие концентрацию антипсихотиков в огранизме.."

Не знаю, насколько авторитетен журнал Annals of Pharmacotherapy и насколько тщательно проводился анализ публикаций; интересующиеся могут посмотреть их в related papers; оставляю в журнале в качестве интересной ссылки.

Soundtrack:

Статья о генетике аутизма в Science (в изложении Елены Наймарк,

Аутизм вызывают мутации нейронно-зависимых генов - Елена Наймарк

..Пока изучаются не столько генетические первопричины аутизма, сколько корреляции тех или иных симптомов с определенными мутациями. Таких мутаций известно уже немало. Так, макроскопические мутации встречаются в 1–2% случаях аутизма, еще в 10% регистрируются мелкие мутации — дупликации генов или делеции. Эти последние принято объединять под общим названием «изменение числа копий генов» (copy number variants, CNV). Если число копий гена равно 0, то это выпадение гена, или делеция, если две копии — то дупликация, но может быть и три копии, и пять, и т. д. Подобные CNV-мутации могут поражать различные локусы в хромосомах. По-видимому, аутизм, так же как и умственная отсталость и эпилепсия, развивается в результате взаимодействия множества наследственных изменений...

..Ученым удалось обнаружить шесть генов, мутации в которых ведут к аутизму, если мутантные версии этих генов получены ребенком от обоих родителей. Один из них (c3orf58) у аутистов попросту отсутствовал (гомозиготная делеция). Остальные пять генов — NHE9, PCDH10, contactin-3, RNF8 и SCN7A присутствовали у аутистов, но работа этих генов оказалась нарушенной из-за мутаций.

Экспрессия этих генов связана с возбуждением нейронов и деполяризацией клеточных мембран. Известно, что при возбуждении нейрона вырабатывается набор транскрипционных факторов, которые включают или подавляют работу генов, регулирующих развитие и пластичность синапсов. У крысы, например, в момент возбуждения нейрона, включаются 1005 генов, которые так или иначе контролируют формирование новых синапсов. Вся эта генная система в конечном итоге определяет способность к обучению. Так вот, одним из таких «нейронно-зависимых» генов и оказался отсутствующий у некоторых аутистов c3orf58. Другой ген, PCDH10 (протокадхерин 10), работа которого оказалась..

Публикации: Eric M. Morrow, Seung-Yun Yoo, Steven W. Flavell, Tae-Kyung Kim, Yingxi Lin, Robert Sean Hill, Nahit M. Mukaddes, Soher Balkhy, Generoso Gascon, Asif Hashmi, Samira Al-Saad, Janice Ware, Robert M. Joseph, Rachel Greenblatt, Danielle Gleason, Julia A. Ertelt, Kira A. Apse, Adria Bodell, Jennifer N. Partlow, Brenda Barry, Hui Yao, Kyriacos Markianos, Russell J. Ferland, Michael E. Greenberg, Christopher A. Walsh. Identifying Autism Loci and Genes by Tracing Recent Shared Ancestry // Science. 11 July 2008. V. 321. P. 218–223.

Опять Рилин, опять у женщин. Но на этот раз - напару с Альцгеймером.

Ген RELN, кодирующий белок рилин, в недавнем крупном исследовании (о котором я писал) оказался ассоциирован с риском шизофрении у женщин, но не у мужчин. На этот раз похожие результаты дает анализ полиморфизмов гена на возможную связь с болезнью Альцгеймера -  есть статистически значимый результат, но лишь у лиц слабого пола. Вернее, насколько я понял, изначально ассоциация была значительной и в смешанной группе, но при разделении по половому признаку значимость сохранилась лишь у женщин. Результаты исследования опубликованы в Journal of Alzheimer's Disease.

Reelin, a serine protease encoded by the RELN gene, is part of the apolipoprotein E (apoE) biochemical pathway that is involved in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). Sex-related differences in the epidemiology, pathology and clinical characteristics of AD have been reported. To explore the potential contribution of RELN gene variants in the pathogenesis of AD, we investigated three polymorphisms spanning the RELN locus, i.e., a triplet tandem repeat in the 5'UTR and two single-nucleotide polymorphisms (SNPs) rs607755 and rs2229874, located in the splice-junction of exon 6 and in the coding region of exon 50. The analysis was made in 223 sporadic AD patients and 181 age-matched controls of Caucasian ethnicity. Significant differences between AD patients and controls were found in distribution of 5'UTR and rs607755 genotypes, whereas no differences were found in the distribution of rs2229874 genotypes. When patients and controls were divided according to sex, significant differences in genotype distribution were found in females and not in males, also after adjustment for APOE genotypes. These findings suggest that RELN gene variants may play a role in the pathogenesis of AD, particularly in females.

Рилин является хорошей иллюстрацией к заметке в Nature о спорах, связанных со сложной генетикой психических расстройств. "Рабочие", функциональные варианты гена RELN оказались связаны с двумя различными расстройствами психики. С одной стороны, болезнь Альцгеймера - старческая деменция, с другой - шизофрения, которую в 19 веке именовали "деменция прекокс", или ранняя деменция. А нарушение структуры гена, делающее невозможным синтез белка, вызывает и вовсе непохожее состояние - лиссенцефалию, сглаживание извилин мозга.

Можно использовать подход Вайнбергера, обращая внимание на эндофенотипы, и в одном исследовании рилина так и сделано - обнаружена связь вариантов гена с показателями рабочей памяти и управляющих функций (executive functions) в семьях больных шизофренией.

Ссылки:

"Локус RELN при болезни Альцгеймера": Seripa D, Matera MG, Franceschi M, et al (July 2008). "The RELN locus in Alzheimer's disease". J. Alzheimers Dis. 14 (3): 335–44. PMID 18599960.

В моём журнале - Вариация гена Рилин (Reelin, RELN) и риск шизофрении у женщин (публикация в PLOS Genetics).- Feb. 22nd, 2008

В моём журнале - Связь 7q22 с шизофренией и влияние гена RELN из этого региона на рабочую память в семьях больных

Генетика и психиатрия: эндофено- против феномено-

(via Mind Hacks)

В открытом доступе в журнале Nature - интересная заметка, посвященная тернистому пути генетики в психиатрии.

Проблема заключается в несовпадении границ: с одной стороны, гены, нарушение которых определенно вызывает психические отклонения, например, DISC1 и NPAS3, оказываются связанными с несколькими заболеваниями, не подчиняясь феноменологическим критериям. С другой стороны, исследования функциональных вариантов генов разнятся в выводах, а призванные их подтвердить крупные исследования, вопреки ожиданиям, не дают значимой ассоциации с болезнью. Одни учёные, такие как Джонатан Флинт (Jonathan Flint), объясняют это недостаточным охватом и видят выход в более крупных исследованиях. Другие, как Дэниел Вайнбергер (Daniel Weinberger), предлагают отойти от общепринятых клинических критериев и сосредоточиться на "промежуточных фенотипах", или эндофенотипах - проявлениях, которые могут лишь частично обуславливать сложнейшую клиническую картину, могут и простираться на несколько заболеваний, но имеют важное преимущество - поддаются более точному измерению, и, следовательно, их легче связать с конкретным геном или молекулярным процессом. Эндофенотипом может быть нарушение конкретной функции (движения глаз, преимпульсное ингибирование, рабочая память, вызванные потенциалы), отчетливое структурное отклонение мозга (увеличение желудочков, снижение объема серого вещества), изменение его связей (уменьшение числа дендритных шипиков, нарушение коннективности). Галлюцинации, панические атаки, нарушение поведения - расплывчатые проявления, весьма отдаленные от обуславливающих их генов, и связь следует искать с эндофенотипами, а не с диагнозами, считает Вайнбергер, чей подход привлек как сторонников, так и критиков... В статье приводятся доводы и тех, и других, рассказывается об интересных исследованиях и открытиях.
Ссылка:

Psychiatric genetics: The brains of the family. Alison Abbott. Published online 9 July 2008 | Nature 454, 154-157 (2008) | doi:10.1038/454154a

..Finding genes involved in psychiatric conditions is proving to be particularly intractable because it is still unclear whether the various diagnoses are actually separate diseases with distinct underlying genetics or whether, as the DISC1 story suggests, they will dissolve under the genetic spotlight into one biological continuum. Indeed, some researchers suggest that it would be better to abandon conventional clinical definitions and focus instead on 'intermediate phenotypes', quantifiable characteristics such as brain structure, wiring and function that are midway between the risk genes involved and the psychopathology displayed...

...The main criticism of the candidate gene approach is that it is restricted to the tiny list of genes that have established links to the disease, precisely what researchers are short of. “We are just too ignorant of the underlying neurobiology to make guesses about candidate genes,” says neuroscientist Steven Hyman, provost of Harvard University in Cambridge, Massachusetts. “Candidate genes are like packing your own lunch box and then looking in the box to see what's in it.” That's why Hyman and many other researchers say that, despite their past failures, bigger and better genome-wide association studies are a more promising way forward for psychiatric genetics....

...No one doubts that the animosities will defuse as more data are generated and the power of the approaches becomes clear. Whether those data will help to refine the 300 categories of disease, remains uncertain. If the same pool of risk genes underlies all the disorders, the existing groupings could vanish, only to be replaced with an even longer list in which diagnosis is based on countless genetic combinations....

(Крупные текущие генетические исследования)

Статья является приглашением к дискуссии, и все зарегистрированные пользователи сайта Nature могут оставлять комментарии к тексту.

См. также:

В том же номере Nature - редакторская заметка: An unnecessary battle. Nature 454, 137-138 (10 July 2008) | doi:10.1038/454137b; Published online 9 July 2008

В моём журнале: "Он в другой раз закинул невод.." - крупное генетическое исследование не подтвердило ассоциации генов-кандидатов с шизофренией.

В моём журнале: про связь вариаций гена RELN с показателями рабочей памяти в семьях больных - иллюстрация подхода Вайнбергера.

Schizophrenia Research Forum - про недавние открытия повышенной вариативности числа копий генов при шизофрении:

Copy Number Variations in Schizophrenia: Rare But Powerful?

Variations Are a Theme: Copy Number Mutations in Sporadic Schizophrenia

Каннабис и шизофрения - 3

(заметил в сообщении firemonkey на новостном форуме schizophrenia.com)

Опубликовано исследование группы Дэвида Льюиса, о котором сообщалось на его сайте еще в апреле: April 2008 Featured Finding. При посмертном исследовании, уровни каннабиоидного рецептора CB1R оказались ниже в группе (23 чел.) больных шизофренией - в среднем на 15%. Согласно словам Льюиса, процитированным в новостной заметке на сайте ScienceDaily, в исследовании использовались три различные методики анализа, и все показали снижение уровней рецептора. Как сказано, активация CB1 снижает ГАМК-сигнальную активность, и, поскольку при шизофрении наблюдается снижение уровней GAD67, ГАМК-производящего фермента, понижение уровней каннабиоидного рецептора может быть попыткой скомпенсировать ГАМК-дефицит. "Находки могут дать подсказку к биологическим механизмам ухудшения течения шизофрении при курении конопли, и в итоге помочь идентифицировать новую мишень для разработки лекарств, способных улучшить терапию шизофрении", сказал доктор Льюис.


Изменения экспрессии мРНК CB1 коррелировали с уровнями GAD67 и холецистокинина, маркера одного из подтипов ГАМК-интернейронов (кстати, вот недавно принятая номенклатура их признаков). Такая корреляция, по мнению авторов, подкрепляет их идею о компенсаторном снижении CB1.

Интересно, как влияет длительная терапия антипсихотиками на экспрессию CB1 у подопытных животных. Навскидку я  не нашел исследований по этой теме в PubMed. Ссылка на такую работу должна быть в полном тексте публикации, ведь лекарства способны изменять экспрессию различных рецепторов, и необходимо исключить их воздействие. 

Также нашёл одно исследование (2006 г.), говорящее не о пониженной, а о повышенной экспрессии CB1 в передней части поясной извилины (anterior cingulate).

Ссылки:

"Сниженная мРНК- и белковая экспрессия каннабиоидного рецептора CB1 при шизофрении." Reduced Cortical Cannabinoid 1 Receptor Messenger RNA and Protein Expression in Schizophrenia Stephen M. Eggan; Takanori Hashimoto; David A. Lewis. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(7):772-784. Иллюстрация на сайте группы Льюиса.

Страница лаборатории Льюиса.
См.также:

Интервью Девида Льюиса (русский перевод).

В моём журнале - Каннабис и шизофрения

В моём журнале - Каннабис и шизофрения - 2

Обзор в открытом доступе: "Цель: эндоканнабиоидная система. Ингибировать или активировать?" Nature Reviews Drug Discovery 7, 438-455 (May 2008) | doi:10.1038/nrd2553 Targeting the endocannabinoid system: to enhance or reduce? Vincenzo Di Marzo

Новости психиатрии на сайте МНИИП (ссылка)

Новости психиатрии, качественные переводы западных источников (в основном, насколько я понимаю, этим занимается Елена Можаева):

Новости МНИИП

Вот пример: Университетская наука изучает пациентов с шизофренией - 04.06.2008.

"Амстердамский психиатр Don Linszen уже более 25 лет занимается профессиональным сопровождением подростков и молодых взрослых, перенесших первый психотический эпизод.

Инициированное им исследование, посвященное ранней интервенции при шизофрении, стало «прорывным» для исследователей всего мира. 14 февраля 2008 он получил специальную награду, учрежденную организацией пациентов-хроников за большой вклад в сопровождение таких пациентов.

Проф. Linszen: «Нельзя сказать, чтобы раньше университеты непременно уделяли внимание исследованию шизофрении. В Амстердаме ей начали заниматься благодаря пионерским работам Frans de Jonghe и Piet Kuiper. Здесь всегда были на лечении пациенты молодого возраста, и в конце 70-х возник план создания Подростковой клиники. Фактическая работа началась в 1982. Я пришел сюда в 1979, ещё не будучи психиатром. В то время мы рассуждали с позиций психоанализа и теории систем. Мы хотели сделать человека совершеннее, т.е. были большими оптимистами. Тогда в ходу была гипотеза, согласно которой психоз был частью процесса исхода из родительской семьи. И возникает он по причине хаотических противоречивых сигналов, поступающих от родителей, и эти сигналы исходят от скрытых супружеских конфликтов. Лечение было направлено на высвобождение пациента из семьи, которая делала его больным».

Смена парадигмы

«Но очень скоро я стал обращать внимание на огромное бремя, которое выпадало на долю родителей, если вдруг у одного из детей в семье начинался психоз. Помню мальчика, у которого после психоза развилась депрессия, и он начал угрожать суицидом и нанесением самоповреждений. Я видел, как тяжело приходилось его родителям. И тогда старая парадигма начала постепенно отдаляться. Где-то в 1983 появились первые эмпирические исследования, посвященные использованию семейной психотерапии при шизофрении. Речь шла о том, чтобы направить с определенное русло эмоции, связанные с психозом, и таким образом положительно влиять на течение заболевания. Родители получали просветительскую информацию (психообразование), пациента интенсивнее лечили лекарствами, и вся семья обучалась активно противостоять стрессу». ....."