Schizophrenia Recovery: A review and an audio recording from Curr Psychiatry Online

Current Psychiatry Online, Vol. 7, No. 5 / May 2008
Schizophrenia recovery: Time for optimism? - a short collective review including an audio account by Lisa Halpern, describing in audio files her cognitive breakdown while a graduate student at Harvard University and the psychiatric treatment and psychosocial rehabilitation that helped her recover.

Links to the mp3 files:
Part 1: The beginning of schizophrenia (08:11)
Part 2: Missed diagnoses, hospitalizations, and 40 medications later (01:38)
Part 3: Brain rehabilitation (01:09)
Part 4: My recovery (1:30)
Part 5: 4 tips for working with individuals with psychotic disorders (05:35)

Знаете ли вы, что..

..мартовский, юбилейный, сотый по счёту номер Schizophrenia Research полностью открыт публике в связи с двадцатилетием журнала?

Schizophrenia Research. Volume 100, Issue 1, Pages 1-364 (March 2008)

Прежде всего нужно отметить важнейшую работу (Rajiv Tandon, Matcheri S. Keshavan, Henry A. Nasrallah): "Шизофрения, только факты: что мы знаем к 2008 году". Это первая из серии статей, суммирующих находки, сделанные за последние десять лет. Первый выпуск "фактов о шизофрении" состоялся в 1988 году, второй - в 1998.
Также интересно письмо в редакцию об эффекте препарата, действующего на ГАМК-систему: "Применение габапентина при сверхустойчивой шизофрении с агрессивным поведением". Описан 22-летний пациент с девятилетней историей параноидной шизофрении, переживший шесть агрессивных эпизодов, пытавшийся убить отца и нападавший на медработников. Перепробовали на нём весь арсенал, включая слоновьи дозы галоперидола - 30 мг в день на протяжении месяца, клозапин, электросудорожную терапию. Изолировали. После добавления габапентина к галоперидолу ему стало лучше, исчез параноидный бред, и через четыре недели он покинул больницу. Через два месяца он сделал пятидневный перерыв в приеме лекарства и пережил еще один эпизод, но после возвращения к габапентину уже полгода живет без срывов.

Ссылки:

Schizophrenia, “Just the Facts”: What we know in 2008: Part 1: Overview, 21 February 2008  Rajiv Tandon, Matcheri S. Keshavan, Henry A. Nasrallah

Gabapentin for ultra resistant schizophrenia with aggressive behavior, 13 February 2008 Caroline Demily, Nicolas Franck

А теперь малиновый..

..то есть цитокиновый. В закладки. Обзор цитокиновой гипотезы предрасположенности к шизофрении.

"Обзор гипотезы шизофрении, объясняющей предрасположенность дисбалансом цитокинов в мозге плода" A Review of the Fetal Brain Cytokine Imbalance Hypothesis of Schizophrenia. Meyer U, Feldon J, Yee BK. Schizophr Bull. 2008 Apr 11 Laboratory of Behavioural Neurobiology, ETH Zurich, Schorenstrasse 16, CH-8603 Schwerzenbach, Switzerland.

Скорый перевод абстракта:

Инфекции у матерей при беременности повышают риск шизофрении и других нарушений нейроразвития у потомства. В этом, по-видимому, участвует множество инфекционных агентов. Поэтому возникло предположение о том, что факторы, общие для иммунной реакции на широкий спектр бактериальных и вирусных патогенов, могут представлять собой критическое звено в цепочке от пренатальной инфекции к постнатальной дисфункции мозга и поведенческим отклонениям. Специфическим механизмом, опосредующим негативное действие материнских инфекций на нейроразвитие, как предполагают, может быть материнская индукция провоспалительных цитокинов. В настоящей статье мы даём обзор недавним in-vitro и in-vivo находкам, подтверждающим эту гипотезу, и подчёркиваем значение выраженной антивоспалительной цитокиновой сигнальной активности для раннего развития мозга. В мозге зародыша, нарушение баланса про- и антивоспалительных цитокиновых сигналов может представлять ключевой механизм, подталкивающий к появлению патологии, связанной с шизофренией, вследствие пренатальных инфекций и врожденного иммунного дисбаланса.

См. также:

Иммунная реакция при беременности, шизофрения и интерлейкин-6

Синаптические NMDA-рецепторы против свободных радикалов (Nature Neuroscience)

Новая интересная статья стала объектом мини-обзора в Nature Reviews Neuroscience (доступен после бесплатной регистрации; копия на форуме neuroscience.ru). В исследовании участвовали восемь научных заведений из Англии, Шотландии, США, Франции и Германии, у статьи девятнадцать соавторов.

Перевод:
Гиперактивация NMDA-рецепторов может вести к эксайтотоксичности. Возможно, этот процесс включает в себя производство свободных радикалов. Однако, как показали Хардингхэм и коллеги, NMDA-активность в синапсах, но не за их пределами, оказывает нейропротекторное действие, стимулируя антиоксидантную систему.

Изначальные эксперименты показали, что при ингибировании NMDA-активности у мышей повышаются уровни белков с карбонильными группами (protein carbonyl; белковые карбонилы, карбонилы белков?), маркерами окислительного повреждения, а в кортексе индуцируется апоптоз. Авторы решили более подробно изучить связи NMDA-активации, окислительного стресса и клеточной смерти в нейрональных культурах. В этих экспериментах они использовали пероксид водорода (относящийся к реактивным формам кислорода, РФК) для индуцирования клеточной смерти, тетродотоксин (TTX) для блокировки потенциалов действия, и NMDA-антагонист MK-801 как блокатор активности рецептора.

Сначала авторы показали, что как TTX, так и MK-801 усиливают H2O2-вызванную клеточную смертность. Напротив, стимуляция синаптической активности добавлением BiC/4-AP (комбинация ГАМК-А антагониста и антагониста K+ каналов) снижала пероксид-вызванную смерть нейронов; этот эффект можно было блокировать TTX и MK-801, а следовательно, нейропротекторное действие было опосредовано именно NMDA-рецепторами. Более того, H2O2-обработанные нейроны, чья синаптическая активность была усилена, накапливали меньше реактивных форм кислорода по сравнению с теми, чьи NMDA-рецепторы были блокированы. Таким образом синаптическая активность при активации NMDA-рецепторов может служить защитой от H2O2-вызванной клеточной смерти, предотвращая накопление РФК.

Затем авторы исследовали, как именно синаптическая NMDA-активация может снижать уровни РФК. H2O2 может снижаться под действием тиоредоксин-пероксиредоксиновой (TRX-PRX) системы; при её перегрузке, вырабатывается переокисленный (over-oxidized) PRX, который вмешивается в нормальную работу системы и увеличивает степень повреждений, наносимых радикалами. Стимуляция синаптической активности H2O2-обработанных нейронов с помощью BiC/4-AP снижала уровни переокисленного PRX, и этот эффект ослаблялся добавлением MK-801, что говорит о NMDA-опосредованной активации TRX-PRX системы в ответ на окислительный стресс.

Затем авторы показали, что активация NMDA-рецепторов регулирует систему TRX-PRX, снижая экспрессию Txnip, нового гена-мишени транскрипционного фактора Forkhead box O. Этот ген кодирует тиоредоксин-взаимодействующий белок, ингибирующий TRX. Действительно, переизбыток Txnip усиливал H2O2-индуцированную смертность нейронов. Они также обнаружили другой механизм воздействия синаптической активности на TRX-PRX: её стимулирование с помощью BiC/4-AP, как оказалось, может обращать вспять чрезмерное окисление PRX. Более того, синаптическая активность индуцировала экспрессию генов SRXN1 и SESN2 (через AP-1 и C/EBP соответственно), вовлечённых в снижение чрезмерно окисленного PRX. Одним словом, повышение уровней SRXNB1 и SESN2  и снижение уровней TXNIP благодаря синаптической NMDA-активности усиливает активность системы TRX-PRX, оказывая нейропротекторное действие при окислительном повреждении. Потенциальная in-vivo роль этих находок выявилась в мышиной модели гибели нейронов (ишемия\реперфузия). Чрезмерно окисленный PRX был обнаружен вокруг закупоренной области, свидетельствуя о перегруженности системы TRX-PRX.  

Окислительный стресс при накоплении свободных радикалов повреждает нейроны и вызывает их гибель, это свойственно ряду нейродегенеративных заболеваний и отмечается в норме при старении. Открытие нейропротекторного эффекта NMDA-опосредованной синаптической активности в противовес действию свободных радикалов поднимает вопрос о возможном нарушении этого механизма при подобных состояниях и терапевтическом воздействии на них. Кроме того, нужно выяснить, почему гиперактивация экстрасинаптических NMDA-рецепторов приводит к производству свободных радикалов, а активация тех же рецепторов в синапсе от этих радикалов защищает.


Ссылки:

"Синаптическая активность NMDA-рецепторов усиливает внутреннюю антиоксидантную защиту". Papadia S, Soriano FX, Léveillé F, Martel MA, Dakin KA, Hansen HH, Kaindl A, Sifringer M, Fowler J, Stefovska V, McKenzie G, Craigon M, Corriveau R, Ghazal P, Horsburgh K, Yankner BA, Wyllie DJ, Ikonomidou C, Hardingham GE. Synaptic NMDA receptor activity boosts intrinsic antioxidant defenses. Nature Neurosci. 11, 476–487 (2008); PubMed link.

"Нейрозащита: активность сохраняет жизнь". Nature Reviews Neuroscience 9, 325 (May 2008) | doi:10.1038/nrn2387 Neuroprotection: Staying active = staying alive Leonie Welberg
См. также:
Окислительный стресс - на стыке NMDA- и ГАМК-гипотез шизофрении?
Шизофрения: пример нарушенного редокс-контроля?
Глутаматная гипотеза шизофрении
Глутаматный антипсихотик как альтернатива D2-блокаторам.

Он в другой раз закинул невод..

Публикация результатов крупного генетического исследования в American Journal of Psychiatry. Пишут даже, что крупнейшего в своём роде, с использованием унифицированных методов оценки и подробным SNP-набором. Одних соавторов более двадцати человек. Пытались обнаружить ассоциацию шизофрении с однонуклеотидными полиморфизмами четырнадцати генов-кандидатов (RGS4, DISC1, DTNBP1, STX7, TAAR6, PPP3CC, NRG1, DRD2, HTR2A, DAOA, AKT1, CHRNA7, COMT, and ARVCF). 1870 больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, 2002 контрольных субъектов с исключенным наследственным риском, 789 полиморфизмов. Не нашли значительной ассоциации полиморфизмов с болезнью. Вывод авторов: вряд ли распространённые SNP указанных генов составляют значительную часть генетического риска шизофрении, хотя нельзя исключать слабые воздействия.

Публикация:

"Отсутствие значительной ассоциации 14 генов-кандидатов с шизофренией в большой Европейской наследственной когорте: последствия для психиатрической генетики" - No Significant Association of 14 Candidate Genes With Schizophrenia in a Large European Ancestry Sample: Implications for Psychiatric Genetics Am J Psychiatry 2008; 165:497-506
(published online January 15, 2008; doi: 10.1176/appi.ajp.2007.07101573)
См. также:

"Unlikely" that key genes cause schizophrenia - Psychminded.co.uk

Уровни глутатиона в мозге и негативные симптомы шизофрении. PLoS ONE, МРС-исследование.

Японскими исследователями обнаружена обратная корреляция уровней глутатиона с негативными симптомами пациентов. При этом сами уровни при некотором разбросе значений все же не отличались от уровней у здоровых лиц из контрольной группы.

Matsuzawa D, Obata T, Shirayama Y, Nonaka H, Kanazawa Y, et al. (2008) Negative Correlation between Brain Glutathione Level and Negative Symptoms in Schizophrenia: A 3T 1H-MRS Study. PLoS ONE 3(4): e1944. doi:10.1371/journal.pone.0001944

В закладки. Каннабис и шизофрения.

Елена Гохнадель затронула интересную тему в ru_psychiatry: "Каннабис и шизофрения".
А мне попалась свежая публикация в последнем, апрельском номере American Journal of Psychiatry: МРТ-сканирование больных, куривших и не куривших каннабис. Два раза с пятилетним интервалом у пациентов замеряли объем серого вещества мозга. У куривших (19 чел. из 51) отмечена более выраженная потеря серого вещества, большее увеличение объема боковых и третьего желудочков мозга.

Rais M, Cahn W, Van Haren N, Schnack H, Caspers E, Hulshoff Pol H, Kahn R. Excessive Brain Volume Loss Over Time in Cannabis-Using First-Episode Schizophrenia Patients. ("Избыточное снижение объема мозга у потребителей каннабиса при первом эпизоде шизофрении")

Доктор Роберт Фридман в том же номере дает краткий обзор возможной связи каннабиса с симптоматикой болезни: Cannabis, Inhibitory Neurons, and the Progressive Course of Schizophrenia. ("Каннабис, ингибиторные нейроны и прогрессирование шизофрении"; в открытом доступе). Он связывает действие каннабиса с нарушением функции некоторых популяций ГАМКергических интернейронов. Упоминает находки группы Дэвида Льюиса, показавшего, что каннабиоидные рецепторы CB1 расположены на ингибиторных интернейронах, и активация CB1 снижает выброс ГАМК.

В исследовании 2007 года, опубликованном в British Journal of Psychiatry, у больных шизофрений курение каннабиса было ассоциировано с уменьшенным количеством серого вещества в передней части поясной извилины.

Интересно, что в некоторых публикациях говорится об антипсихотическом действии одного из каннабиоидов, каннабидиола(CBD). Мне запомнилась обзорная статья на эту тему, появившаяся в 2006 году в Бразильском Журнале Медицинских и Биологических исследований. Сегодняшний поиск в PubMed по словам "cannabidiol antipsychotic" выдает лишь 13 работ. Наиболее свежая содержится в Британском Журнале Психиатрии, в апрельском номере. В ней говорится об исследовании любителей травки: у того, в чьих волосах был обнаружен преимущественно Delta9-THC, "психотомиметический" компонент, был выше уровень шизофреноподобных активных и бредовых симптомов по сравнению с группами, у которых преобладал каннабидиол или сочетание THC-CBD. Однако в одном японском исследовании говорится, что CBD может потенцировать действие THC и увеличивать экспрессию рецепторов CB1. Так что механизмы сложны, их упрощенное представление выгодно лишь ярым сторонникам конопли.

Ссылки, публикации:
1. Excessive Brain Volume Loss Over Time in Cannabis-Using First-Episode Schizophrenia Patients Monica Rais, M.D., Wiepke Cahn, M.D., Ph.D., Neeltje Van Haren, Ph.D., Hugo Schnack, Ph.D., Esther Caspers, M.S., Hilleke Hulshoff Pol, Ph.D., and René Kahn, M.D., Ph.D. Am J Psychiatry 2008; 165:490-496 (published online February 15, 2008; doi: 10.1176/appi.ajp.2007.07071110)
2. Editorial: Cannabis, Inhibitory Neurons, and the Progressive Course of Schizophrenia.  Robert Freedman, M.D Am J Psychiatry 165:416-419, April 2008 doi: 10.1176/appi.ajp.2008.08010147
3. Cannabidiol, a Cannabis sativa constituent, as an antipsychotic drug. ("Каннабидиол, компонент каннабиса, как антипсихотическое средство.") Brazilian Journal of Medical and Biological Research Print ISSN 0100-879X doi: 10.1590/S0100-879X2006000400001  Braz J Med Biol Res, April 2006, Volume 39(4) 421-429 (Review)
4. Morgan CJ, Curran HV. Effects of cannabidiol on schizophrenia-like symptoms in people who use cannabis. ("Воздействие каннабидиола на шизофреноподобные симптомы у потребителей каннабиса") Br J Psychiatry. 2008 Apr;192:306-7. PMID: 18378995
5. Szeszko PR, Robinson DG, Sevy S, Kumra S, Rupp CI, Betensky JD, Lencz T, Ashtari M, Kane JM, Malhotra AK, Gunduz-Bruce H, Napolitano B, Bilder RM. Аnterior cingulate grey-matter deficits and cannabis use in first-episode schizophrenia. ("Дефициты серого вещества в передней части поясной извилины и использование каннабиса при первом эпизоде шизофрении") Br J Psychiatry. 2007 Mar;190:230-6.
PMID: 17329743
В моем журнале:
1. Мультимедия-лекция Дэвида Льюиса "Распутывая патологический процесс шизофрении"
2. Генетика, анализ экспрессии генов подтверждают наличие ГАМК-дефицитов при шизофрении.
3. Перевод интервью Дэвида Льюиса (David Lewis).
4. Недостаток серого вещества при шизофрении (и не только)
Soundtrack:

boomp3.com