Японскими исследователями обнаружена обратная корреляция уровней глутатиона с негативными симптомами пациентов. При этом сами уровни при некотором разбросе значений все же не отличались от уровней у здоровых лиц из контрольной группы.
Matsuzawa D, Obata T, Shirayama Y, Nonaka H, Kanazawa Y, et al. (2008) Negative Correlation between Brain Glutathione Level and Negative Symptoms in Schizophrenia: A 3T 1H-MRS Study. PLoS ONE 3(4): e1944. doi:10.1371/journal.pone.0001944
четверг, 10 апреля 2008 г.
понедельник, 7 апреля 2008 г.
В закладки. Каннабис и шизофрения.
Елена Гохнадель затронула интересную тему в ru_psychiatry: "Каннабис и шизофрения".
А мне попалась свежая публикация в последнем, апрельском номере American Journal of Psychiatry: МРТ-сканирование больных, куривших и не куривших каннабис. Два раза с пятилетним интервалом у пациентов замеряли объем серого вещества мозга. У куривших (19 чел. из 51) отмечена более выраженная потеря серого вещества, большее увеличение объема боковых и третьего желудочков мозга.
Rais M, Cahn W, Van Haren N, Schnack H, Caspers E, Hulshoff Pol H, Kahn R. Excessive Brain Volume Loss Over Time in Cannabis-Using First-Episode Schizophrenia Patients. ("Избыточное снижение объема мозга у потребителей каннабиса при первом эпизоде шизофрении")
Доктор Роберт Фридман в том же номере дает краткий обзор возможной связи каннабиса с симптоматикой болезни: Cannabis, Inhibitory Neurons, and the Progressive Course of Schizophrenia. ("Каннабис, ингибиторные нейроны и прогрессирование шизофрении"; в открытом доступе). Он связывает действие каннабиса с нарушением функции некоторых популяций ГАМКергических интернейронов. Упоминает находки группы Дэвида Льюиса, показавшего, что каннабиоидные рецепторы CB1 расположены на ингибиторных интернейронах, и активация CB1 снижает выброс ГАМК.
В исследовании 2007 года, опубликованном в British Journal of Psychiatry, у больных шизофрений курение каннабиса было ассоциировано с уменьшенным количеством серого вещества в передней части поясной извилины.
Интересно, что в некоторых публикациях говорится об антипсихотическом действии одного из каннабиоидов, каннабидиола(CBD). Мне запомнилась обзорная статья на эту тему, появившаяся в 2006 году в Бразильском Журнале Медицинских и Биологических исследований. Сегодняшний поиск в PubMed по словам "cannabidiol antipsychotic" выдает лишь 13 работ. Наиболее свежая содержится в Британском Журнале Психиатрии, в апрельском номере. В ней говорится об исследовании любителей травки: у того, в чьих волосах был обнаружен преимущественно Delta9-THC, "психотомиметический" компонент, был выше уровень шизофреноподобных активных и бредовых симптомов по сравнению с группами, у которых преобладал каннабидиол или сочетание THC-CBD. Однако в одном японском исследовании говорится, что CBD может потенцировать действие THC и увеличивать экспрессию рецепторов CB1. Так что механизмы сложны, их упрощенное представление выгодно лишь ярым сторонникам конопли.
Ссылки, публикации:
1. Excessive Brain Volume Loss Over Time in Cannabis-Using First-Episode Schizophrenia Patients Monica Rais, M.D., Wiepke Cahn, M.D., Ph.D., Neeltje Van Haren, Ph.D., Hugo Schnack, Ph.D., Esther Caspers, M.S., Hilleke Hulshoff Pol, Ph.D., and René Kahn, M.D., Ph.D. Am J Psychiatry 2008; 165:490-496 (published online February 15, 2008; doi: 10.1176/appi.ajp.2007.07071110)
2. Editorial: Cannabis, Inhibitory Neurons, and the Progressive Course of Schizophrenia. Robert Freedman, M.D Am J Psychiatry 165:416-419, April 2008 doi: 10.1176/appi.ajp.2008.08010147
3. Cannabidiol, a Cannabis sativa constituent, as an antipsychotic drug. ("Каннабидиол, компонент каннабиса, как антипсихотическое средство.") Brazilian Journal of Medical and Biological Research Print ISSN 0100-879X doi: 10.1590/S0100-879X2006000400001 Braz J Med Biol Res, April 2006, Volume 39(4) 421-429 (Review)
4. Morgan CJ, Curran HV. Effects of cannabidiol on schizophrenia-like symptoms in people who use cannabis. ("Воздействие каннабидиола на шизофреноподобные симптомы у потребителей каннабиса") Br J Psychiatry. 2008 Apr;192:306-7. PMID: 18378995
5. Szeszko PR, Robinson DG, Sevy S, Kumra S, Rupp CI, Betensky JD, Lencz T, Ashtari M, Kane JM, Malhotra AK, Gunduz-Bruce H, Napolitano B, Bilder RM. Аnterior cingulate grey-matter deficits and cannabis use in first-episode schizophrenia. ("Дефициты серого вещества в передней части поясной извилины и использование каннабиса при первом эпизоде шизофрении") Br J Psychiatry. 2007 Mar;190:230-6.
PMID: 17329743
В моем журнале:
1. Мультимедия-лекция Дэвида Льюиса "Распутывая патологический процесс шизофрении"
2. Генетика, анализ экспрессии генов подтверждают наличие ГАМК-дефицитов при шизофрении.
3. Перевод интервью Дэвида Льюиса (David Lewis).
4. Недостаток серого вещества при шизофрении (и не только)
Soundtrack:
четверг, 3 апреля 2008 г.
Унертан-синдром: сногсшибательные мутации и научные споры
Мутации сшибают с ног в буквальном смысле, ведь их носителям с трудом даётся прямохождение.
Турецкий профессор Унер Тан (Uner Tan) описал синдром в 2005 году(1,3) и назвал его своим именем. Были уточнены генетические локусы, связанные с Унертан-синдромом: сначала на хромосоме 17p, затем на 9p24. Характерный фенотип, насколько я понял, может вызываться нарушением как в одном, так и в другом локусе. Всего в Турции обнаружены четыре обширных семейства, для которых характерны родственные браки, возможно, и обрекающие некоторых детей на это отклонение.
Открытие синдрома вызвало бурную реакцию. "Семья, передвигающаяся на всех четырех" (The Family That Walks On All Fours, 2006; imdb link) - название документального фильма BBC2, в котором рассказывается о пяти членах многочисленной турецкой семьи Улас (Ulas family), страдающих синдромом. Для таких людей также характерна умственная отсталость разной степени тяжести, неспособность к речевому общению либо очень бедная речь. Анатомически наблюдается гипоплазия мозжечка, в частности, области с названием "червь мозжечка".
Унер Тан преподносит синдром как пример "обратной эволюции" (devolution).(4) Волна сообщений с громкими заголовками вроде "эволюция вспять" и выпуск фильма были подвергнуты критике, в частности, антропологом Джоном Хоксом (John Hawks). Хокс перечислил основные факты и указал, что, во-первых, манера передвижения людей с синдромом отличается от таковой у наших ближайших родственников, шимпанзе и горилл, которые опираются на костяшки пальцев, а не на ладони. Во-вторых, писал Хокс, Тан сам является редактором International Journal of Neuroscience, в котором появлялись многие публикации. И вряд ли при синдроме поражен некий четкий "эволюционный механизм", писал Хокс, ведь мозжечковая атаксия - обширное нарушение, связанное с одним-двумя генами, а двуногость и владение речью - комплексные признаки, зависящие от множества генетических факторов. Документальный фильм Хокс назвал "циничным PR-блицем".
Свежая статья, соавтором которой является Тан, на этот раз в не в Int. J. of Neuroscience, а в престижном PNAS, уточняет "виновный" ген в одной из областей, 9p24. Это ген VLDLR, кодирующий рецептор липопротеинов очень низкой плотности. Совместно с ApoER2, рецептор VLDLR входит в сигнальный каскад белка рилин, регулирующего миграцию нейронов и построение слоев коры мозга. Группа исследователей нашла нонсенсную мутацию R257X в семействе "А" и однонуклеотидную делецию c2339delT в семействе "B". При обоих нарушениях рецепторный белок VLDLR неспособен связываться с рилином.
Интересно, что с мутацией гена VLDLR уже связана VLDLR-ассоциированная мозжечковая гипоплазия (VLDLRCH), ранее носившая название "синдром нарушенного равновесия". Возможно ли, что это расстройство пересекается с Унертан-синдромом, и часть случаев синдрома являются "повторно открытой" и уже описанной гипоплазией? Я написал комментарий об этом в блоге Камбиза Камрани на сайте anthropology.net. До этого в комментариях отметился сам профессор Тан, а чуть позже - и его критик Хокс. В одной из работ (PDF) Унер Тан приводит доводы об отличии VLDLRCH от Унертан-синдрома, но указывает лишь локус 17p; вероятно, тогда еще не была обнаружена связь синдрома с тем же локусом, что и VLDLRCH.
Упоминание Унертан-синдрома впервые встретилось мне лишь вчера, при очередном поиске по слову "reelin" в PubMed.(2) При шизофрении и биполярном расстройстве наблюдается недостаток этого белка, поэтому я периодически ищу новую информацию и пополняю викистатью о нём. И на этот раз был вознагражден неожиданной находкой.. Я не антрополог, так что, возможно, допустил ошибки или упустил что-нибудь. Пока мне кажется оправданным скепсис Джона Хокса относительно связи синдрома с эволюцией прямохождения.
Видеозаписи людей с синдромом можно найти на YouTube, документальный фильм легко обнаруживается в торрент-сетях.
Ссылки:
Unertan Syndrome - статья в энциклопедии Citizendum, созданная профессором Унер Таном.
Mutatons in VLDLR gene in the Quadrupeds from Turkey - anthropology.net, блог-заметка Камбиза Камрани (Kambiz Kamrani). В комментариях отметился Унер Тан.
On pathology and evolution, or, the Turkish tetrapods - критическая заметка Хокса, 2006; (john hawks weblog: paleoanthropology, genetics, and evolution)
Научные публикации:
1. Tan U. A new syndrome with quadrupedal gait, primitive speech, and severe mental retardation as a live model for human evolution.Int J Neurosci. 2006 Mar;116(3):361-9. PMID: 16484061
2. Ozcelik T, Akarsu N, Uz E, Caglayan S, Gulsuner S, Onat OE, Tan M, Tan U. Mutations in the very low-density lipoprotein receptor VLDLR cause cerebellar hypoplasia and quadrupedal locomotion in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Mar 7; PMID: 18326629
3. Uner Tan (2005).Unertan syndrome: quadrupedality, primitive language, and severe mental retardation; A new theory on the evolution of human mind. Neuroquantology, 2005, issue 4, page 250-255.
4. Tan U, Karaca S, Tan M, Yilmaz B, Bagci NK, Ozkur A, Pence S. Unertan syndrome: a case series demonstrating human devolution. Int J Neurosci. 2008 Jan;118(1):1-25. PMID: 18041603
См. также в моём журнале:
Лимфоциты при шизофрении и секта Хуттеритов (Хаттеритов)
Глутаматергические средства при шизофрении. Видеолекция.
Онлайн-видеолекция (58 минут) на сайте Psychiatry Grand Rounds (Semel Institute, dept. of psychiatry, UCLA) из серии мемориальных выступлений памяти Филипа Мэя (Philip R.A. May). Рассказывается о роли глутаматной системы при шизофрении и поиске глутаматергических препаратов. Лектор - Дональд Гофф (Donald C. Goff; список публикациий). На сайте размещены и другие видеолекции на разные психиатрические темы.
Ссылка на потоковый ram-файл - нужно скачать и открыть в Real Player или Media Player Classic, либо, если у вас медленный интернет, сграбить на диск какой-нибудь программой вроде Real7ime Converter:
Ссылки:
Philip R.A. May, MD, Memorial Lecture
Glutamatergic Agents for Schizophrenia: Looking Beyond Dopamine ("Глутаматергические агенты в терапии шизофрении: выходя за пределы допаминовой гипотезы")
Donald C. Goff, MD
Director of the Schizophrenia Program, Massachusetts General Hospital
Associate Professor of Psychiatry, Harvard Medical School
Medical Director, Freedom Trail Clinic, Erich Lindemann Mental Health Center
См. также:
Глутаматная гипотеза шизофрении (копия в форуме neuroscience.ru) Модуляция рецептора NMDA и применение глицина: новое направление в терапии шизофрении? Интервью с Дэном Джавитом (Javitt) относительно глицина и исследований шизофрении
(Эти две ссылки относятся 2005 г.; В мультицентровом крупном исследовании 2007 года эффективность глицина и d-циклосерина не была подтверждена) Окислительный стресс - на стыке NMDA- и ГАМК-гипотез шизофрении? Нарушение глутаматергической системы при шизофрении сопровождает потерю серого вещества.
(via firemonkey @ schizophrenia news section of schizophrenia.com forum)
Ссылка на потоковый ram-файл - нужно скачать и открыть в Real Player или Media Player Classic, либо, если у вас медленный интернет, сграбить на диск какой-нибудь программой вроде Real7ime Converter:
Ссылки:
Philip R.A. May, MD, Memorial Lecture
Glutamatergic Agents for Schizophrenia: Looking Beyond Dopamine ("Глутаматергические агенты в терапии шизофрении: выходя за пределы допаминовой гипотезы")
Donald C. Goff, MD
Director of the Schizophrenia Program, Massachusetts General Hospital
Associate Professor of Psychiatry, Harvard Medical School
Medical Director, Freedom Trail Clinic, Erich Lindemann Mental Health Center
См. также:
(Эти две ссылки относятся 2005 г.; В мультицентровом крупном исследовании 2007 года эффективность глицина и d-циклосерина не была подтверждена)
(via firemonkey @ schizophrenia news section of schizophrenia.com forum)
В закладки. Эпигеномные отличия при психотических заболеваниях (Am. Journal of Human Genetics)
Как пишут авторы в абстракте, "во фронтальной коре мы нашли свидетельства психоз-ассоциированных отличий в ДНК-метилировании в ряде локусов, связываемых в том числе с глутаматной и ГАМК-нейротрансмиссией, развитием мозга, и другими процессами, функционально ассоциируемыми с этиологией заболевания". Также найдены отличия при биполярном расстройстве. Статья сложная и обширная, просмотрел ее лишь частично.
Что интересно, не было отмечено гиперметилирования гена рилина (RELN, reelin), что идет несколько вразрез с эпигенетической гипотезой шизофрении в изложении Коста-Гуидотти-Грейсона. Это уже вторая за последнее время публикация, не подтверждающая предыдущие данные о гиперметилировании гена RELN. Авторы отмечают, что методы, использованные в ранних работах по метилированию RELN, уступают в точности и достоверности их технологии (pyrosequencing). Нужно будет упомянуть это в викистатье о белке.
Исследование проведено в канадской Krembil Family Epigenetics Laboratory. Как пишут на schizophrenia.com, это единственная лаборатория по психиатрической эпигенетике в Северной Америке. Возглавляет её Артурас Петронис (Arturas Petronis; список публикаций). Также в новостной заметке говорится, что это первое психиатрическое исследование в масштабах всего эпигенома.
"Ранее мы лишь теоретизировали на тему эпигенетических изменений, важных для понимания механизмов больших психозов", говорит доктор Петронис. "Теперь у нас есть инструменты и умения для практической поддержки наших гипотез, и мы можем планировать более крупные исследования. Так мы надеемся углубить наше понимание психических заболеваний. И как только мы узнаем базовые молекулярные причины болезни, мы сможем продвинуть вперед и диагностику, и методы терапии, и, вероятно, даже будем способны предотвратить недуг".
Ссылки:
См. также в моём журнале:
Психоз при MTHFR-недостаточности. Клинический случай.
Из еженедельного комплекта публикаций, имеющих отношение к шизофрении (schizophrenia research forum):
Недостаточность метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) - редкое аутосомно-рецессивное нарушение гомоцистеинового метаболизма. Неврологические симптомы обычно проявляются в раннем возрасте и сопровождаются задержкой развития, микроцефалией, гипотонией, судорогами, апное и комой. В нашем случае, у 56-летней женщины с историей депрессии и психозов внезапно развилась параплегия, кома и лейкоэнцефалопатия. Повышенный уровень гомоцистеина вкупе со сниженным метионином в плазме говорили о возможном дефекте реметилирования гомоцистеина. Была обнаружена тяжелая недостаточность фермента MTHFR, вызванная новой мутацией. Вследствие лечения большими дозами фолиновой кислоты, бетаинмоногидратом, бефлавином и кобаламином, уровень гомоцистеина в плазме нормализовался параллельно с улучшением психиатрических, когнитивных и МРТ-показателей. Параплегия сохранилась. Вывод таков: возможность наличия MTHFR-недостаточности должна рассматриваться в любом возрасте у пациентов с необъяснимыми нейропсихическими нарушениями. Простой скрининг-тест, такой как определение уровней гомоцистеина в плазме, необходим для своевременного начала лечения, предотвращающего необратимое повреждение спинного мозга.
P.S. Интересно. У больных шизофренией, особенно мужчин, повышены уровни гомоцистеина, а ген MTHFR является одним из генов-кандидатов.
- Michot JM, Sedel F, Giraudier S, Smiejan JM, Papo T.
Psychosis, paraplegia and coma revealing methylenetetrahydrofolate reductase deficiency in a 56 year-old woman.
("Психоз, параплегия и кома с последующей диагностикой метилентетрагидрофолатредуктазной недостаточности у 56-летней женщины.")
J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 Mar 20; [Epub ahead of print]
PMID: 18356252
Недостаточность метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) - редкое аутосомно-рецессивное нарушение гомоцистеинового метаболизма. Неврологические симптомы обычно проявляются в раннем возрасте и сопровождаются задержкой развития, микроцефалией, гипотонией, судорогами, апное и комой. В нашем случае, у 56-летней женщины с историей депрессии и психозов внезапно развилась параплегия, кома и лейкоэнцефалопатия. Повышенный уровень гомоцистеина вкупе со сниженным метионином в плазме говорили о возможном дефекте реметилирования гомоцистеина. Была обнаружена тяжелая недостаточность фермента MTHFR, вызванная новой мутацией. Вследствие лечения большими дозами фолиновой кислоты, бетаинмоногидратом, бефлавином и кобаламином, уровень гомоцистеина в плазме нормализовался параллельно с улучшением психиатрических, когнитивных и МРТ-показателей. Параплегия сохранилась. Вывод таков: возможность наличия MTHFR-недостаточности должна рассматриваться в любом возрасте у пациентов с необъяснимыми нейропсихическими нарушениями. Простой скрининг-тест, такой как определение уровней гомоцистеина в плазме, необходим для своевременного начала лечения, предотвращающего необратимое повреждение спинного мозга.
P.S. Интересно. У больных шизофренией, особенно мужчин, повышены уровни гомоцистеина, а ген MTHFR является одним из генов-кандидатов.
Альфа-дефензины: возможные биомаркеры предрасположенности к шизофрении
(via firemonkey @ schizophrenia news section of schizophrenia.com forum)
Очередная новость от Кембриджской лаборатории, возглавляемой Сабиной Бан (Sabine Bahn; публикации). Исследовались по 15 человек в группе больных шизофренией и в контрольной группе. В крови, точнее, в лизате Т-лимфоцитов больных, оказались повышены уровни белков, которые удалось идентифицировать как альфа-дефензины. Для детекции использовалась технология SELDI.
Исследователи смогли измерить уровни альфа-дефензинов у 6 пациентов, 18 здоровых лиц, а затем и в плазме крови у двадцати одной пары монозиготных близнецов (в каждой паре был болен лишь один) в сравнении с восемью парами здоровых близнецов. Как и ожидалось, у больных уровни были повышены. Что интересно, уровни альфа-дефензинов также были высоки и у здоровых близнецов в "неблагополучных" парах, располагаясь между уровнем здоровых и больных лиц.
Полный текст публикации (журнал молекулярной и клеточной протеомики) находится в открытом доступе.
Авторы пишут: "Наши результаты демонстрируют повышение уровня альфа-дефензинов у здоровых близнецов в дискордантных по болезни парах в отсутствие шизофреноподобной патологии. Вероятно, повышенные уровни альфа-дефензинов являются не следствием патологического процесса, а представляют собой маркер крови, ассоциированный с риском развития шизофрении."
Что такое дефензины? В англовики сказано (приблизительно), что это "цистеин-обогащенные катионовые белки малого размера (15-20 аминокислот), обнаруживаемые у позвоночных и беспозвоночных. Проявляют активность в отношении бактерий, грибков и вирусов в оболочке. Дефензины содержатся в клетках иммунной системы и помогают в уничтожении бактерий.. ..большинство дефензинов проникают сквозь микробную мембрану.. ..формируют в мембране пору, приводяющую к вытеканию содержимого.." Существуют три формы и множество подтипов дефензинов.
Публикации, ссылки:
Increased alpha defensins as a blood marker for schizophrenia susceptibility.
("Повышение уровней альфа-дефензинов в крови как маркер предрасположенности к шизофрении")
Mol Cell Proteomics. 2008 Mar 18;
PMID: 18349140
См. также в моем журнале:
Подписаться на:
Сообщения (Atom)
