Мутации сшибают с ног в буквальном смысле, ведь их носителям с трудом даётся прямохождение.
Турецкий профессор Унер Тан (Uner Tan) описал синдром в 2005 году(1,3) и назвал его своим именем. Были уточнены генетические локусы, связанные с Унертан-синдромом: сначала на хромосоме 17p, затем на 9p24. Характерный фенотип, насколько я понял, может вызываться нарушением как в одном, так и в другом локусе. Всего в Турции обнаружены четыре обширных семейства, для которых характерны родственные браки, возможно, и обрекающие некоторых детей на это отклонение.
Открытие синдрома вызвало бурную реакцию. "Семья, передвигающаяся на всех четырех" (The Family That Walks On All Fours, 2006; imdb link) - название документального фильма BBC2, в котором рассказывается о пяти членах многочисленной турецкой семьи Улас (Ulas family), страдающих синдромом. Для таких людей также характерна умственная отсталость разной степени тяжести, неспособность к речевому общению либо очень бедная речь. Анатомически наблюдается гипоплазия мозжечка, в частности, области с названием "червь мозжечка".
Унер Тан преподносит синдром как пример "обратной эволюции" (devolution).(4) Волна сообщений с громкими заголовками вроде "эволюция вспять" и выпуск фильма были подвергнуты критике, в частности, антропологом Джоном Хоксом (John Hawks). Хокс перечислил основные факты и указал, что, во-первых, манера передвижения людей с синдромом отличается от таковой у наших ближайших родственников, шимпанзе и горилл, которые опираются на костяшки пальцев, а не на ладони. Во-вторых, писал Хокс, Тан сам является редактором International Journal of Neuroscience, в котором появлялись многие публикации. И вряд ли при синдроме поражен некий четкий "эволюционный механизм", писал Хокс, ведь мозжечковая атаксия - обширное нарушение, связанное с одним-двумя генами, а двуногость и владение речью - комплексные признаки, зависящие от множества генетических факторов. Документальный фильм Хокс назвал "циничным PR-блицем".
Свежая статья, соавтором которой является Тан, на этот раз в не в Int. J. of Neuroscience, а в престижном PNAS, уточняет "виновный" ген в одной из областей, 9p24. Это ген VLDLR, кодирующий рецептор липопротеинов очень низкой плотности. Совместно с ApoER2, рецептор VLDLR входит в сигнальный каскад белка рилин, регулирующего миграцию нейронов и построение слоев коры мозга. Группа исследователей нашла нонсенсную мутацию R257X в семействе "А" и однонуклеотидную делецию c2339delT в семействе "B". При обоих нарушениях рецепторный белок VLDLR неспособен связываться с рилином.
Интересно, что с мутацией гена VLDLR уже связана VLDLR-ассоциированная мозжечковая гипоплазия (VLDLRCH), ранее носившая название "синдром нарушенного равновесия". Возможно ли, что это расстройство пересекается с Унертан-синдромом, и часть случаев синдрома являются "повторно открытой" и уже описанной гипоплазией? Я написал комментарий об этом в блоге Камбиза Камрани на сайте anthropology.net. До этого в комментариях отметился сам профессор Тан, а чуть позже - и его критик Хокс. В одной из работ (PDF) Унер Тан приводит доводы об отличии VLDLRCH от Унертан-синдрома, но указывает лишь локус 17p; вероятно, тогда еще не была обнаружена связь синдрома с тем же локусом, что и VLDLRCH.
Упоминание Унертан-синдрома впервые встретилось мне лишь вчера, при очередном поиске по слову "reelin" в PubMed.(2) При шизофрении и биполярном расстройстве наблюдается недостаток этого белка, поэтому я периодически ищу новую информацию и пополняю викистатью о нём. И на этот раз был вознагражден неожиданной находкой.. Я не антрополог, так что, возможно, допустил ошибки или упустил что-нибудь. Пока мне кажется оправданным скепсис Джона Хокса относительно связи синдрома с эволюцией прямохождения.
Видеозаписи людей с синдромом можно найти на YouTube, документальный фильм легко обнаруживается в торрент-сетях.
Ссылки:
Unertan Syndrome - статья в энциклопедии Citizendum, созданная профессором Унер Таном.
Mutatons in VLDLR gene in the Quadrupeds from Turkey - anthropology.net, блог-заметка Камбиза Камрани (Kambiz Kamrani). В комментариях отметился Унер Тан.
On pathology and evolution, or, the Turkish tetrapods - критическая заметка Хокса, 2006; (john hawks weblog: paleoanthropology, genetics, and evolution)
Научные публикации:
1. Tan U. A new syndrome with quadrupedal gait, primitive speech, and severe mental retardation as a live model for human evolution.Int J Neurosci. 2006 Mar;116(3):361-9. PMID: 16484061
2. Ozcelik T, Akarsu N, Uz E, Caglayan S, Gulsuner S, Onat OE, Tan M, Tan U. Mutations in the very low-density lipoprotein receptor VLDLR cause cerebellar hypoplasia and quadrupedal locomotion in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Mar 7; PMID: 18326629
3. Uner Tan (2005).Unertan syndrome: quadrupedality, primitive language, and severe mental retardation; A new theory on the evolution of human mind. Neuroquantology, 2005, issue 4, page 250-255.
4. Tan U, Karaca S, Tan M, Yilmaz B, Bagci NK, Ozkur A, Pence S. Unertan syndrome: a case series demonstrating human devolution. Int J Neurosci. 2008 Jan;118(1):1-25. PMID: 18041603
См. также в моём журнале:
Лимфоциты при шизофрении и секта Хуттеритов (Хаттеритов)
четверг, 3 апреля 2008 г.
Унертан-синдром: сногсшибательные мутации и научные споры
Глутаматергические средства при шизофрении. Видеолекция.
Онлайн-видеолекция (58 минут) на сайте Psychiatry Grand Rounds (Semel Institute, dept. of psychiatry, UCLA) из серии мемориальных выступлений памяти Филипа Мэя (Philip R.A. May). Рассказывается о роли глутаматной системы при шизофрении и поиске глутаматергических препаратов. Лектор - Дональд Гофф (Donald C. Goff; список публикациий). На сайте размещены и другие видеолекции на разные психиатрические темы.
Ссылка на потоковый ram-файл - нужно скачать и открыть в Real Player или Media Player Classic, либо, если у вас медленный интернет, сграбить на диск какой-нибудь программой вроде Real7ime Converter:
Ссылки:
Philip R.A. May, MD, Memorial Lecture
Glutamatergic Agents for Schizophrenia: Looking Beyond Dopamine ("Глутаматергические агенты в терапии шизофрении: выходя за пределы допаминовой гипотезы")
Donald C. Goff, MD
Director of the Schizophrenia Program, Massachusetts General Hospital
Associate Professor of Psychiatry, Harvard Medical School
Medical Director, Freedom Trail Clinic, Erich Lindemann Mental Health Center
См. также:
Глутаматная гипотеза шизофрении (копия в форуме neuroscience.ru) Модуляция рецептора NMDA и применение глицина: новое направление в терапии шизофрении? Интервью с Дэном Джавитом (Javitt) относительно глицина и исследований шизофрении
(Эти две ссылки относятся 2005 г.; В мультицентровом крупном исследовании 2007 года эффективность глицина и d-циклосерина не была подтверждена) Окислительный стресс - на стыке NMDA- и ГАМК-гипотез шизофрении? Нарушение глутаматергической системы при шизофрении сопровождает потерю серого вещества.
(via firemonkey @ schizophrenia news section of schizophrenia.com forum)
Ссылка на потоковый ram-файл - нужно скачать и открыть в Real Player или Media Player Classic, либо, если у вас медленный интернет, сграбить на диск какой-нибудь программой вроде Real7ime Converter:
Ссылки:
Philip R.A. May, MD, Memorial Lecture
Glutamatergic Agents for Schizophrenia: Looking Beyond Dopamine ("Глутаматергические агенты в терапии шизофрении: выходя за пределы допаминовой гипотезы")
Donald C. Goff, MD
Director of the Schizophrenia Program, Massachusetts General Hospital
Associate Professor of Psychiatry, Harvard Medical School
Medical Director, Freedom Trail Clinic, Erich Lindemann Mental Health Center
См. также:
(Эти две ссылки относятся 2005 г.; В мультицентровом крупном исследовании 2007 года эффективность глицина и d-циклосерина не была подтверждена)
(via firemonkey @ schizophrenia news section of schizophrenia.com forum)
В закладки. Эпигеномные отличия при психотических заболеваниях (Am. Journal of Human Genetics)
Как пишут авторы в абстракте, "во фронтальной коре мы нашли свидетельства психоз-ассоциированных отличий в ДНК-метилировании в ряде локусов, связываемых в том числе с глутаматной и ГАМК-нейротрансмиссией, развитием мозга, и другими процессами, функционально ассоциируемыми с этиологией заболевания". Также найдены отличия при биполярном расстройстве. Статья сложная и обширная, просмотрел ее лишь частично.
Что интересно, не было отмечено гиперметилирования гена рилина (RELN, reelin), что идет несколько вразрез с эпигенетической гипотезой шизофрении в изложении Коста-Гуидотти-Грейсона. Это уже вторая за последнее время публикация, не подтверждающая предыдущие данные о гиперметилировании гена RELN. Авторы отмечают, что методы, использованные в ранних работах по метилированию RELN, уступают в точности и достоверности их технологии (pyrosequencing). Нужно будет упомянуть это в викистатье о белке.
Исследование проведено в канадской Krembil Family Epigenetics Laboratory. Как пишут на schizophrenia.com, это единственная лаборатория по психиатрической эпигенетике в Северной Америке. Возглавляет её Артурас Петронис (Arturas Petronis; список публикаций). Также в новостной заметке говорится, что это первое психиатрическое исследование в масштабах всего эпигенома.
"Ранее мы лишь теоретизировали на тему эпигенетических изменений, важных для понимания механизмов больших психозов", говорит доктор Петронис. "Теперь у нас есть инструменты и умения для практической поддержки наших гипотез, и мы можем планировать более крупные исследования. Так мы надеемся углубить наше понимание психических заболеваний. И как только мы узнаем базовые молекулярные причины болезни, мы сможем продвинуть вперед и диагностику, и методы терапии, и, вероятно, даже будем способны предотвратить недуг".
Ссылки:
См. также в моём журнале:
Психоз при MTHFR-недостаточности. Клинический случай.
Из еженедельного комплекта публикаций, имеющих отношение к шизофрении (schizophrenia research forum):
Недостаточность метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) - редкое аутосомно-рецессивное нарушение гомоцистеинового метаболизма. Неврологические симптомы обычно проявляются в раннем возрасте и сопровождаются задержкой развития, микроцефалией, гипотонией, судорогами, апное и комой. В нашем случае, у 56-летней женщины с историей депрессии и психозов внезапно развилась параплегия, кома и лейкоэнцефалопатия. Повышенный уровень гомоцистеина вкупе со сниженным метионином в плазме говорили о возможном дефекте реметилирования гомоцистеина. Была обнаружена тяжелая недостаточность фермента MTHFR, вызванная новой мутацией. Вследствие лечения большими дозами фолиновой кислоты, бетаинмоногидратом, бефлавином и кобаламином, уровень гомоцистеина в плазме нормализовался параллельно с улучшением психиатрических, когнитивных и МРТ-показателей. Параплегия сохранилась. Вывод таков: возможность наличия MTHFR-недостаточности должна рассматриваться в любом возрасте у пациентов с необъяснимыми нейропсихическими нарушениями. Простой скрининг-тест, такой как определение уровней гомоцистеина в плазме, необходим для своевременного начала лечения, предотвращающего необратимое повреждение спинного мозга.
P.S. Интересно. У больных шизофренией, особенно мужчин, повышены уровни гомоцистеина, а ген MTHFR является одним из генов-кандидатов.
- Michot JM, Sedel F, Giraudier S, Smiejan JM, Papo T.
Psychosis, paraplegia and coma revealing methylenetetrahydrofolate reductase deficiency in a 56 year-old woman.
("Психоз, параплегия и кома с последующей диагностикой метилентетрагидрофолатредуктазной недостаточности у 56-летней женщины.")
J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 Mar 20; [Epub ahead of print]
PMID: 18356252
Недостаточность метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) - редкое аутосомно-рецессивное нарушение гомоцистеинового метаболизма. Неврологические симптомы обычно проявляются в раннем возрасте и сопровождаются задержкой развития, микроцефалией, гипотонией, судорогами, апное и комой. В нашем случае, у 56-летней женщины с историей депрессии и психозов внезапно развилась параплегия, кома и лейкоэнцефалопатия. Повышенный уровень гомоцистеина вкупе со сниженным метионином в плазме говорили о возможном дефекте реметилирования гомоцистеина. Была обнаружена тяжелая недостаточность фермента MTHFR, вызванная новой мутацией. Вследствие лечения большими дозами фолиновой кислоты, бетаинмоногидратом, бефлавином и кобаламином, уровень гомоцистеина в плазме нормализовался параллельно с улучшением психиатрических, когнитивных и МРТ-показателей. Параплегия сохранилась. Вывод таков: возможность наличия MTHFR-недостаточности должна рассматриваться в любом возрасте у пациентов с необъяснимыми нейропсихическими нарушениями. Простой скрининг-тест, такой как определение уровней гомоцистеина в плазме, необходим для своевременного начала лечения, предотвращающего необратимое повреждение спинного мозга.
P.S. Интересно. У больных шизофренией, особенно мужчин, повышены уровни гомоцистеина, а ген MTHFR является одним из генов-кандидатов.
Альфа-дефензины: возможные биомаркеры предрасположенности к шизофрении
(via firemonkey @ schizophrenia news section of schizophrenia.com forum)
Очередная новость от Кембриджской лаборатории, возглавляемой Сабиной Бан (Sabine Bahn; публикации). Исследовались по 15 человек в группе больных шизофренией и в контрольной группе. В крови, точнее, в лизате Т-лимфоцитов больных, оказались повышены уровни белков, которые удалось идентифицировать как альфа-дефензины. Для детекции использовалась технология SELDI.
Исследователи смогли измерить уровни альфа-дефензинов у 6 пациентов, 18 здоровых лиц, а затем и в плазме крови у двадцати одной пары монозиготных близнецов (в каждой паре был болен лишь один) в сравнении с восемью парами здоровых близнецов. Как и ожидалось, у больных уровни были повышены. Что интересно, уровни альфа-дефензинов также были высоки и у здоровых близнецов в "неблагополучных" парах, располагаясь между уровнем здоровых и больных лиц.
Полный текст публикации (журнал молекулярной и клеточной протеомики) находится в открытом доступе.
Авторы пишут: "Наши результаты демонстрируют повышение уровня альфа-дефензинов у здоровых близнецов в дискордантных по болезни парах в отсутствие шизофреноподобной патологии. Вероятно, повышенные уровни альфа-дефензинов являются не следствием патологического процесса, а представляют собой маркер крови, ассоциированный с риском развития шизофрении."
Что такое дефензины? В англовики сказано (приблизительно), что это "цистеин-обогащенные катионовые белки малого размера (15-20 аминокислот), обнаруживаемые у позвоночных и беспозвоночных. Проявляют активность в отношении бактерий, грибков и вирусов в оболочке. Дефензины содержатся в клетках иммунной системы и помогают в уничтожении бактерий.. ..большинство дефензинов проникают сквозь микробную мембрану.. ..формируют в мембране пору, приводяющую к вытеканию содержимого.." Существуют три формы и множество подтипов дефензинов.
Публикации, ссылки:
Increased alpha defensins as a blood marker for schizophrenia susceptibility.
("Повышение уровней альфа-дефензинов в крови как маркер предрасположенности к шизофрении")
Mol Cell Proteomics. 2008 Mar 18;
PMID: 18349140
См. также в моем журнале:
воскресенье, 30 марта 2008 г.
Взаимодействие гаплотипов в локусе NPAS3 влияет на риск шизофрении и биполярного расстройства
NPAS3, нейронный PAS-доменный белок 3, в основном обнаруживается в мозге. Он вызвал интерес исследователей после того, как у матери и дочери, больных шизофренией, в 2003 году была найдена хромосомная транслокация, нарушающая структуру гена.
И вот мне попалась свежая мартовская публикация в Molecular Psychiatry от группы из Эдинбурга под руководством профессора Дэвида Поршеса (David Porteous; публикации), той самой группы, что открыла несколько лет назад гены Disrupted-In-Schizophrenia - DISC1 и DISC2.
- Pickard BS, Christoforou A, Thomson PA, Fawkes A, Evans KL, Morris SW, Porteous DJ, Blackwood DH, Muir WJ.
Interacting haplotypes at the NPAS3 locus alter risk of schizophrenia and bipolar disorder.
("Взаимодействующие гаплотипы в локусе NPAS3 влияют на риск развития шизофрении и биполярного расстройства.")
Mol Psychiatry. 2008 Mar 4; [Epub ahead of print] Иллюстрации к статье.
PMID: 18317462
Что интересно, NPAS3 - один из генов, наиболее сильно отличающих нас от шимпанзе. Он входит в HAR21 - одну из так называемых "зон ускоренного развития человека" (human accelerated regions). Недостаток NPAS3 также приводит к снижению уровня рилина у мышей, а это характерное для шизофрении отклонение. Несмотря на ускоренную эволюцию, гены NPAS1 и NPAS3 на 90% идентичны у человека и мыши и на 45%-42% совпадают с геном дрозофилы Trachealess ("без трахеи"), при потере которого у мух нарушается развитие дыхательной системы. В одной публикации говорится, что NPAS3 контролирует FGF-опосредованный взрослый нейрогенез у мышей - образование новых нейронов в гиппокампе. Вот иллюстрация к этой статье, показывающая сниженное количество прекурсоров в зубчатой извилине, особенно заметное у NPAS3 -/- мышей:
Ссылки, публикации:
На что наткнулся в попытке понять абстракт статьи:
См. также в моем журнале:
четверг, 6 марта 2008 г.
Эпигенетическая гипотеза патофизиологии шизофрении.
Перевод текста An Epigenetic Hypothesis for Schizophrenia Pathophysiology.
Гипотеза опубликована на сайте Schizophrenia Research Forum 17 января 2008 года.
Авторы - Dennis R. Grayson, Alessandro Guidotti, Erminio Costa (Деннис Грейсон, Алессандро Гуидотти, Эрминио Коста).
Шизофрения (Sz) - тяжелое нарушение работы мозга, поражающее почти 1% населения. Генетические факторы заболевания исследованы, пожалуй, наиболее дотошно, однако упор на анализ сцеплённого наследования и ассоциаций генов в масштабах целого генома обеспечил нас лишь частичным пониманием этиологических факторов, лежащих в основе недуга (Harrison, Weinberger, 2005). Наряду с другими факторами, препятствием для генетических исследований стали неменделевский характер наследования шизофрении, гетерогенность фенотипов и отсутствие специфических биомаркеров. Проаналировав базу данных SchizophreniaGene сайта Schizophrenia Research Forum по состоянию на январь 2008, мы обнаруживаем, что в ходе проведенных 1200 генетических исследований значительные суммарные показатели получены для нескольких локусов, включая гены метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), допаминового рецептора D2, допаминового рецептора D4, различных субъединиц рецептора NMDA (NR2A, GRIN2A) и серотонинового транспортера A4 (SLC6A4). Дисбиндин и нейрегулин также продемонстрировали позитивную ассоциацию в некоторых работах. Однако, несмотря на информативность анализа сцепленного наследования и генетических ассоциаций, интерпретацию данных усложняет комплексный характер генетики Sz. Действительно, несовпадение результатов недавних мета-анализов цельногеномного сканирования с результатами крупных исследований сиблинговых пар свидетельствует об отсутствии реплицированного свидетельства в пользу любого из нынешних генов-кандидатов (Crow, 2007).
По современному представлению, истоки болезни, возможно, не укладываются лишь в вариации последовательностей ДНК; наряду с последними, ключевую этиопатогенетическую роль могут играть эпигенетические нарушения (Petronis, 2004; Costa et al., 2006). В 1960-х и 1970-х годах была проведена важная серия исследований, данные которых были уже в наше время дополнены посмертным анализом тканей мозга больных и здоровых людей, что и навело нас на новую гипотезу о причинах этого заболевания (см. Costa et al., 2002). Представленный механизм, являющийся модификацией ГАМКергической гипотезы (см. Guidotti et al., 2005; Lewis et al., 2005), предполагает, что аберрантная экспрессия генов (напр., рилина, глутаматдекарбоксилазы-1 - GAD1 или GAD67, везикулярного ГАМК-транспортера - VGAT, ГАМК транспортера - GAT-1, NMDA-рецепторов - субъединицы NR2, и других - см. Benes et al., 2007; Huang et al., 2007), наблюдаемая в ГАМКергических нейронах у больных шизофренией, происходит вследствие гиперметилирования промоторов, опосредованного чрезмерной экспрессией ДНК-метилтрансферазы I (и, возможно, других ДНК-метилтрансфераз). В вышеизложенном виде гипотеза метилирования довольно узка; однако мы хотели бы расширить ее дополнительными механизмами, согласующимися с характером изменений эпигенетической регуляции ключевых промоторов, экспрессированных в ГАМКергических нейронах (Costa et al., 2007). Мы полагаем, что каждый из механизмов снижает экспрессию соответствующих мРНК, заглушая промоторы, и в сумме это вызывает симптомы, наблюдаемые у психотических пациентов. С другой стороны, возможно, гиперметилирование промоторов вызывает вторичные эффекты, косвенно влияющие на ГАМК-функцию. Например, было показано, что нейрегулин позитивно регулирует NMDA рецепторы (Gu et al., 2005), что, в свою очередь, может моделировать количество ГАМК, высвобождаемой в ГАМКергические синапсы (Beneyto and Meador-Woodruff, 2007; Homayoun and Moghaddam, 2007). Таким образом, снижение количества нейрегулина может вызывать гипофункцию NMDA рецепторов, усугубляя ГАМКергическую гипофункцию, связанную с недостатком GAD1. В совокупности, нужно исследовать каждый из этих вариантов в контексте представленной гипотезы для того, чтобы разобраться в соотношениях, о которых пишут разные исследователи. В то же время рассмотрение эпигенетической гипотезы, вероятно, поможет свести воедино многие нестыкующиеся находки, до того смущавшие умы ученых.
Связь метионина с психозом
Эпигенетическая гипотеза отчасти основана на результатах серии клинических испытаний, проведенных в конце 1960-х годов с целью поиска лучшей терапии для больных шизофренией (Park et al., 1965; Antun et al., 1971; обзор в работе Costa et al., 2002). Основанием для проведения эксперимента послужил следующий довод: галоперидол блокирует допаминовые рецепторы, следовательно, можно добиться улучшения понижением уровня допамина в мозге. Для этого больным шизофренией и контрольной группе давали в большом количестве метионин (Мет.). Ожидалось, что Мет. повысит активность ферментов, метаболизирующих допамин посредством метилирования, и вызовет снижение уровней допамина в мозге. Исследователи ожидали, что конечным эффектом станет улучшение состояния пациентов либо ослабление симптоматики. Вместо этого оказалось, что Мет. вызывает острые психотические эпизоды у пациентов, демонстрировавших в прошлом симптомы шизофрении (Antun et al., 1971; Costa et al., 2002). Первым предположением было то, что Мет индуцировал синтез одного из метаболитов допамина, способного вызвать психотический эпизод. Однако уровни различных метаболитов допамина оставались неизменными. Механизм Мет-обусловленного рецидива психотических симптомов оставался загадкой до тех пор, пока наши лаборатории не смогли повторить этот опыт на мышах. Нам удалось продемонстрировать, что Мет. опосредует изменения в экспрессии генов и метилировании промоторов у мышей как in vivo, так и in vitro (Tremolizzo et al., 2005; Noh et al., 2005; Dong et al., 2005; 2007). Интересно то, что Мет. повышал в мозге уровни S-аденозилметионина, и это повышение совпадало с изменениями в степени метилирования промоторов и экспрессии генов. К тому же мы наблюдали усиленное связывание метилцитозин-связывающих белков, таких как MeCP2, с этими промоторами (Dong et al., 2007; Kundakovic et al., 2007). Стоит отметить, что у больных шизофренией кортикальные уровни S-аденозилметионина (SAM) повышены почти вдвое (Guidotti et al., 2007), что сочетается с гипотезой о нарушенном метилировании, сопровождающем болезнь. Некоторые из клинических работ по Мет. десятки лет были преданы забвению и лишь недавно, когда мы начали исследовать эпигенетическую гипотезу, были включены в неё (Costa et al., 2002).
Отклонения в экспрессии ДНК-метилтрансфераз (Dnmt: Dnmt1, 3a, и\или 3b) в ГАМКергических нейронах больных шизофренией могут вызывать глобальные изменения геномного метилирования, что в итоге понижает экспрессию большого числа промоторов. В то время как Dnmt1, 3a и 3b экспрессированы в постмитотических клетках, вероятно, лишь Dnmt1 высоко экспрессирована в ГАМКергических, но не в пирамидальных нейронах (Veldic et al., 2004; 2005; 2007). У больных шизофренией наблюдается чрезмерная экспрессия Dnmt1 в ГАМКергических нейронах 1 и 2 слоя коры и в густоветвистых средних шипиковых нейронах (medium spiny neurons) хвостатого ядра и скорлупы (Veldic et al., 2007). Заметных изменений в экспрессии Dnmt3a или 3b как при шизофрении, так и у больных биполярным расстройством установить не удалось. Однако не было проведено достаточно детальных исследований точной нейрональной локализации соответствующих мРНК. Роль этих белков в постмитотических нейронах выяснена не до конца, и многочисленные исследования показали, что каждый из них выполняет свою функцию, работая в спарке с метилцитозин-связывающими белками и дезацетилазами гистонов (Van Emburgh and Robertson, в печати). В согласии с повышенной экспрессией Dnmt1 в кортикальных ГАМКергических нейронах пациентов (Guidotti et al., 2005), наша (Grayson et al., 2005) и другие группы (Abdolmaleky et al., 2005) показали, что у больных шизофренией частично гиперметилированы промоторы рилина. Мы выдвигаем предположение о том, что сниженная экспрессия мРНК рилина, GAD1 и других генов приводит к снижению ингибиторного тона ГАМКергических интернейронов (ГАМКергической гипофункции), описанному у больных шизофреней и, судя по всему, имеющему отношение к нарушению ритмов пирамидальных клеток (Benes and Berretta, 2001; Guidotti et al., 2005; Lewis et al., 2005, Levenson and Sweatt, 2005). Этим можно объяснить множество наблюдений, связывающих нарушенное ингибирование гипервозбудимых аудио- и визуальных сетей с возникновением галлюцинаций (восприятием неподходящей сенсорной информации) при психозе. Отсев указанной избыточной сенсорной информации осуществляют ГАМК-сети, и скорее всего их работа становится неэффективной (Loh et al., 2007).
Процессы метилирования и деметилирования могут включать и выключать экспрессию генов в нейронах
Хотя точная комбинация ДНК-метилтрансфераз (1, 3a или 3b), активных в специфических нейронах, в настоящее время неизвестна (Veldic et al., 2004; Levenson et al., 2006), очевидно происходящее в наши дни раскрытие роли метилирования в нормальной работе мозга. Например, при осуществлении груминга некоторыми крысами у их детенышей изменяется статус метилирования гена глюкокортикоидного рецептора в гиппокампе (Weaver et al., 2004; 2005; Meaney and Szyf, 2005). В более свежем исследовании, с использованием условно-рефлекторного замирания, была обнаружена связь изменений метилирования промоторов рилина и протеинфосфатазы-1 (PP1) с консолидацией памяти (Miller and Sweatt, 2007). Некоторые исследователи считают, что паттерны метилирования в контексте реконструкции хроматина могут быть обратимыми, а также могуть быть тесно связаны с дезацетилированием гистонов. Действительно, ингибитор дезацетилазы гистонов, вальпроевая кислота, обычно прописываемая психотическим пациентам как стабилизатор настроения, может отчасти действовать через усиление процессов деметилирования ДНК (Cervoni and Szyf, 2001; Mund et al., 2006; Milutinovic et al., 2007; Dong et al., 2007). Хотя вопрос об экспрессии ДНК-деметилаз все еще вызывает противоречия, представляется очевидным то, что ингибиторы дезацетилазы гистонов, такие как вальпроевая кислота и MS-275, действуют, ингибируя дезацетилазы и изменяя паттерны метилирования промоторов в клеточной ДНК. Концепция регулирования нейрональной экспрессии генов посредством деметилирования была предложена в контексте когнитивного развития (Hong et al., 2000) и формирования памяти (Levenson and Sweatt, 2005).
Мы предлагаем схему, представленную на рис. 1, для объяснения эпигенетических причин шизофрении в свете вышеизложенных концепций. Как было сказано, предполагается связь повышенной экспрессии Dnmt1 с выборочным гиперметилированием промотора и снижением количества мРНК. В число генов, чей мРНК понижен в ГАМКергических нейронах, входят рилин, GAD1, SST, VGAT, Gat-1, NR2-субьединицы рецептора NMDA, и транскрипционные факторы Dlx (Guidotti et al., 2005; Beneyto and Meador-Woodruff, 2007; Benes et al., 2007). Наблюдение избыточной экспрессии Dnmt1 в ГАМКергических нейронах больных шизофренией сочетается с идеей о том, что в основе заболевания может лежать дисфункция механизма эпигенетического гиперметилирования промоторов (Veldic et al., 2004; 2005). Мы также показали, используя антисенсные к Dnmt1 олигонуклеотиды, что нокдаун белка Dnmt1 предотвращает Met-опосредованное снижение количества мРНК рилина и GAD1 в кортикальных нейронах in vitro (Noh et al., 2005). В то время как роль Dnmt1-, 3a- и 3b-опосредованных изменений в ген-специфичном метилировании хорошо известна в контексте биологии раковых заболеваний (Szyf, 2005), очень мало известно о метилировании как о нейрональном регуляторном механизме. На данный момент мы не понимаем, чем вызвано это повышение (количества Dnmt1) при шизофрении, но оно может быть связано с пока нерасследованным механизмом усиления экспрессии гена Dnmt1 в ответ на гормональные всплески, свойственные пубертатному или раннему постпубертатному периоду (возможно, эстрогена или иных гормонов). Это могло бы объяснить следующие наблюдения: 1) при снижении количества рилина с момента рождения наблюдается более тяжелый патологический фенотип (Hong et al., 2000) и 2) симптомы шизофрении очень редко возникают до пубертатного возраста. Пока что эта идея недоказана, но она обеспечивает подходящий каркас для тестирования гипотез, относящихся к возрастной регуляции экспрессии Dnmt1 под влиянием разнообразных гормонов, вероятно, действующих на уровне соответствующих промоторов. Это предположение также подразумевает возможность того, что ингибиторы Dnmt1 пригодятся при поиске новых антипсихотических средств.
(рисунок 1. "Гипотеза: ГАМКергическая гипофункция при шизофрении." Повышение Dnmt1, Dnmt3a, Dnmt3b -> снижение мРНК в ГАМКергических нейронах, в т.ч. GAD1 -> сниженный выброс ГАМК -> снижение плотности дендритных шипиков на пирамидальных клетках, снижение нейропильной плотности + увеличение числа ГАМК-А рецепторов и повышенная возбудимость нейронов => симптомы шизофрении)
Поскольку нейрон-специфичные и возрастные паттерны экспрессии сопровождаются отчетливыми изменениями в структуре хроматина и статусе метилирования ДНК (Razin, 1998; Sharma et al., 2005), важно сосредоточиться на механизме, посредством которого метилирование критических цитозинов в этих последовательностях влияет на доступ транскрипционных факторов к своим сайтам узнавания. На основании наших данных мы предполагаем, что метилирование представляет собой переключатель, используемый для регулирования экспрессии промоторов в определенных условиях (Kundakovic et al., 2007). Важная концепция, подкрепленная многими исследованиями, предполагает то, что повышенное метилирование вызывает усиленное рекрутирование метилцитозин-связывающих белков к промотору, индуцируя репрессивное или молчащее состояние хроматина (Grayson et al., 2005; Dong et al., 2005). Вопрос о возможности переключения этого "тумблера метилирования" в исходное положение до сих пор открыт и подлежит исследованию. Недавно полученные данные говорят о том, что изменения процессов развития, индуцируемые в отсутствие MeCP2 с момента рождения, обратимы, и что они согласуются с ролью метилирования как динамического модулятора экспрессии промоторов (Guy et al., 2007). Теперь важно выяснить, проявляют ли подобную чувствительность к изменениям в процессах метилирования другие промоторы, подавленные при шизофрении.
Разработка новых методов терапии должна быть направлена на ДНК-метилтрансферазы и дезацетилазы гистонов?
Метилирование промоторов, по нашему предположению, можно обратить вспять. Например, гиперметилирование гена глюкокортикоидного рецептора в гиппокампе у крыс, недополучивших в детстве материнской опеки, может быть реверсировано ингибиторами дезацетилаз гистонов (Szyf et al., 2007). Проведенные недавно опыты с мышами, получавшими метионин, свидетельствуют о том, что гиперметилирование промоторов рилина и GAD1 может быть эффективно реверсировано вальпроевой кислотой и ингибиторами дезацетилазы гистонов. Это позволяет нам предположить, что вдобавок к ДНК-метилтрансферазам и S-аденозилметионину ключевую роль в регулировании стабильных уровней метилирования промоторов в нейронах мозга может играть ДНК-деметилаза (Dong et al., 2007). Молекулярная природа, кинетика и экспрессия активности деметилазы в мозге остается важной темой для исследований в области патофизиологической терапии шизофрении. На самом деле, индуцирование этой активности, вызываемое клозапином, но не галоперидолом, может объяснить лучшую антипсихотическую эффективность клозапина по сравнению с ранними антипсихотиками (Erbo Dong et al., неопубликованные данные).
Главная цель эпигенетических исследований в психиатрии сейчас заключается в лучшем понимании регулирования различных генов, экспрессируемых в ГАМКергических нейронах. Это даст возможность идентифицировать цели для терапии шизофрении (Costa et al., 2003a ; 2003b; 2006; 2007; Guidotti et al., 2005; Grayson et al., 2006). Когда научное сообщество достигнет твердого понимания регуляторных каскадов, объединяющих своим действием разнообразные промоторы\единицы транскрипции, можно будет разработать более точные и эффективные способы реактивации экспрессии генов (Mund et al., 2006; Kundakovic et al., 2007; Levenson, 2007). Эпигенетическая гипотеза затрагивает не только шизофрению, она простирается и на другие заболевания, в том числе биполярное расстройство, депрессию, аддикции и заболевания аутистического типа, вызванные нарушением развития мозга (см. свежий обзор в Tsankova et al., 2007)
На фото: авторы гипотезы - Grayson, Guidotti, Costa.
Копия перевода в блоге на neuroscience.ru: Эпигенетическая гипотеза патофизиологии шизофрении.
Копия перевода в ЖЖ: Эпигенетическая гипотеза патофизиологии шизофрении.
Гипотеза опубликована на сайте Schizophrenia Research Forum 17 января 2008 года.
Авторы - Dennis R. Grayson, Alessandro Guidotti, Erminio Costa (Деннис Грейсон, Алессандро Гуидотти, Эрминио Коста).
Шизофрения (Sz) - тяжелое нарушение работы мозга, поражающее почти 1% населения. Генетические факторы заболевания исследованы, пожалуй, наиболее дотошно, однако упор на анализ сцеплённого наследования и ассоциаций генов в масштабах целого генома обеспечил нас лишь частичным пониманием этиологических факторов, лежащих в основе недуга (Harrison, Weinberger, 2005). Наряду с другими факторами, препятствием для генетических исследований стали неменделевский характер наследования шизофрении, гетерогенность фенотипов и отсутствие специфических биомаркеров. Проаналировав базу данных SchizophreniaGene сайта Schizophrenia Research Forum по состоянию на январь 2008, мы обнаруживаем, что в ходе проведенных 1200 генетических исследований значительные суммарные показатели получены для нескольких локусов, включая гены метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), допаминового рецептора D2, допаминового рецептора D4, различных субъединиц рецептора NMDA (NR2A, GRIN2A) и серотонинового транспортера A4 (SLC6A4). Дисбиндин и нейрегулин также продемонстрировали позитивную ассоциацию в некоторых работах. Однако, несмотря на информативность анализа сцепленного наследования и генетических ассоциаций, интерпретацию данных усложняет комплексный характер генетики Sz. Действительно, несовпадение результатов недавних мета-анализов цельногеномного сканирования с результатами крупных исследований сиблинговых пар свидетельствует об отсутствии реплицированного свидетельства в пользу любого из нынешних генов-кандидатов (Crow, 2007).
По современному представлению, истоки болезни, возможно, не укладываются лишь в вариации последовательностей ДНК; наряду с последними, ключевую этиопатогенетическую роль могут играть эпигенетические нарушения (Petronis, 2004; Costa et al., 2006). В 1960-х и 1970-х годах была проведена важная серия исследований, данные которых были уже в наше время дополнены посмертным анализом тканей мозга больных и здоровых людей, что и навело нас на новую гипотезу о причинах этого заболевания (см. Costa et al., 2002). Представленный механизм, являющийся модификацией ГАМКергической гипотезы (см. Guidotti et al., 2005; Lewis et al., 2005), предполагает, что аберрантная экспрессия генов (напр., рилина, глутаматдекарбоксилазы-1 - GAD1 или GAD67, везикулярного ГАМК-транспортера - VGAT, ГАМК транспортера - GAT-1, NMDA-рецепторов - субъединицы NR2, и других - см. Benes et al., 2007; Huang et al., 2007), наблюдаемая в ГАМКергических нейронах у больных шизофренией, происходит вследствие гиперметилирования промоторов, опосредованного чрезмерной экспрессией ДНК-метилтрансферазы I (и, возможно, других ДНК-метилтрансфераз). В вышеизложенном виде гипотеза метилирования довольно узка; однако мы хотели бы расширить ее дополнительными механизмами, согласующимися с характером изменений эпигенетической регуляции ключевых промоторов, экспрессированных в ГАМКергических нейронах (Costa et al., 2007). Мы полагаем, что каждый из механизмов снижает экспрессию соответствующих мРНК, заглушая промоторы, и в сумме это вызывает симптомы, наблюдаемые у психотических пациентов. С другой стороны, возможно, гиперметилирование промоторов вызывает вторичные эффекты, косвенно влияющие на ГАМК-функцию. Например, было показано, что нейрегулин позитивно регулирует NMDA рецепторы (Gu et al., 2005), что, в свою очередь, может моделировать количество ГАМК, высвобождаемой в ГАМКергические синапсы (Beneyto and Meador-Woodruff, 2007; Homayoun and Moghaddam, 2007). Таким образом, снижение количества нейрегулина может вызывать гипофункцию NMDA рецепторов, усугубляя ГАМКергическую гипофункцию, связанную с недостатком GAD1. В совокупности, нужно исследовать каждый из этих вариантов в контексте представленной гипотезы для того, чтобы разобраться в соотношениях, о которых пишут разные исследователи. В то же время рассмотрение эпигенетической гипотезы, вероятно, поможет свести воедино многие нестыкующиеся находки, до того смущавшие умы ученых.
Связь метионина с психозом
Эпигенетическая гипотеза отчасти основана на результатах серии клинических испытаний, проведенных в конце 1960-х годов с целью поиска лучшей терапии для больных шизофренией (Park et al., 1965; Antun et al., 1971; обзор в работе Costa et al., 2002). Основанием для проведения эксперимента послужил следующий довод: галоперидол блокирует допаминовые рецепторы, следовательно, можно добиться улучшения понижением уровня допамина в мозге. Для этого больным шизофренией и контрольной группе давали в большом количестве метионин (Мет.). Ожидалось, что Мет. повысит активность ферментов, метаболизирующих допамин посредством метилирования, и вызовет снижение уровней допамина в мозге. Исследователи ожидали, что конечным эффектом станет улучшение состояния пациентов либо ослабление симптоматики. Вместо этого оказалось, что Мет. вызывает острые психотические эпизоды у пациентов, демонстрировавших в прошлом симптомы шизофрении (Antun et al., 1971; Costa et al., 2002). Первым предположением было то, что Мет индуцировал синтез одного из метаболитов допамина, способного вызвать психотический эпизод. Однако уровни различных метаболитов допамина оставались неизменными. Механизм Мет-обусловленного рецидива психотических симптомов оставался загадкой до тех пор, пока наши лаборатории не смогли повторить этот опыт на мышах. Нам удалось продемонстрировать, что Мет. опосредует изменения в экспрессии генов и метилировании промоторов у мышей как in vivo, так и in vitro (Tremolizzo et al., 2005; Noh et al., 2005; Dong et al., 2005; 2007). Интересно то, что Мет. повышал в мозге уровни S-аденозилметионина, и это повышение совпадало с изменениями в степени метилирования промоторов и экспрессии генов. К тому же мы наблюдали усиленное связывание метилцитозин-связывающих белков, таких как MeCP2, с этими промоторами (Dong et al., 2007; Kundakovic et al., 2007). Стоит отметить, что у больных шизофренией кортикальные уровни S-аденозилметионина (SAM) повышены почти вдвое (Guidotti et al., 2007), что сочетается с гипотезой о нарушенном метилировании, сопровождающем болезнь. Некоторые из клинических работ по Мет. десятки лет были преданы забвению и лишь недавно, когда мы начали исследовать эпигенетическую гипотезу, были включены в неё (Costa et al., 2002).
Отклонения в экспрессии ДНК-метилтрансфераз (Dnmt: Dnmt1, 3a, и\или 3b) в ГАМКергических нейронах больных шизофренией могут вызывать глобальные изменения геномного метилирования, что в итоге понижает экспрессию большого числа промоторов. В то время как Dnmt1, 3a и 3b экспрессированы в постмитотических клетках, вероятно, лишь Dnmt1 высоко экспрессирована в ГАМКергических, но не в пирамидальных нейронах (Veldic et al., 2004; 2005; 2007). У больных шизофренией наблюдается чрезмерная экспрессия Dnmt1 в ГАМКергических нейронах 1 и 2 слоя коры и в густоветвистых средних шипиковых нейронах (medium spiny neurons) хвостатого ядра и скорлупы (Veldic et al., 2007). Заметных изменений в экспрессии Dnmt3a или 3b как при шизофрении, так и у больных биполярным расстройством установить не удалось. Однако не было проведено достаточно детальных исследований точной нейрональной локализации соответствующих мРНК. Роль этих белков в постмитотических нейронах выяснена не до конца, и многочисленные исследования показали, что каждый из них выполняет свою функцию, работая в спарке с метилцитозин-связывающими белками и дезацетилазами гистонов (Van Emburgh and Robertson, в печати). В согласии с повышенной экспрессией Dnmt1 в кортикальных ГАМКергических нейронах пациентов (Guidotti et al., 2005), наша (Grayson et al., 2005) и другие группы (Abdolmaleky et al., 2005) показали, что у больных шизофренией частично гиперметилированы промоторы рилина. Мы выдвигаем предположение о том, что сниженная экспрессия мРНК рилина, GAD1 и других генов приводит к снижению ингибиторного тона ГАМКергических интернейронов (ГАМКергической гипофункции), описанному у больных шизофреней и, судя по всему, имеющему отношение к нарушению ритмов пирамидальных клеток (Benes and Berretta, 2001; Guidotti et al., 2005; Lewis et al., 2005, Levenson and Sweatt, 2005). Этим можно объяснить множество наблюдений, связывающих нарушенное ингибирование гипервозбудимых аудио- и визуальных сетей с возникновением галлюцинаций (восприятием неподходящей сенсорной информации) при психозе. Отсев указанной избыточной сенсорной информации осуществляют ГАМК-сети, и скорее всего их работа становится неэффективной (Loh et al., 2007).
Процессы метилирования и деметилирования могут включать и выключать экспрессию генов в нейронах
Хотя точная комбинация ДНК-метилтрансфераз (1, 3a или 3b), активных в специфических нейронах, в настоящее время неизвестна (Veldic et al., 2004; Levenson et al., 2006), очевидно происходящее в наши дни раскрытие роли метилирования в нормальной работе мозга. Например, при осуществлении груминга некоторыми крысами у их детенышей изменяется статус метилирования гена глюкокортикоидного рецептора в гиппокампе (Weaver et al., 2004; 2005; Meaney and Szyf, 2005). В более свежем исследовании, с использованием условно-рефлекторного замирания, была обнаружена связь изменений метилирования промоторов рилина и протеинфосфатазы-1 (PP1) с консолидацией памяти (Miller and Sweatt, 2007). Некоторые исследователи считают, что паттерны метилирования в контексте реконструкции хроматина могут быть обратимыми, а также могуть быть тесно связаны с дезацетилированием гистонов. Действительно, ингибитор дезацетилазы гистонов, вальпроевая кислота, обычно прописываемая психотическим пациентам как стабилизатор настроения, может отчасти действовать через усиление процессов деметилирования ДНК (Cervoni and Szyf, 2001; Mund et al., 2006; Milutinovic et al., 2007; Dong et al., 2007). Хотя вопрос об экспрессии ДНК-деметилаз все еще вызывает противоречия, представляется очевидным то, что ингибиторы дезацетилазы гистонов, такие как вальпроевая кислота и MS-275, действуют, ингибируя дезацетилазы и изменяя паттерны метилирования промоторов в клеточной ДНК. Концепция регулирования нейрональной экспрессии генов посредством деметилирования была предложена в контексте когнитивного развития (Hong et al., 2000) и формирования памяти (Levenson and Sweatt, 2005).
Мы предлагаем схему, представленную на рис. 1, для объяснения эпигенетических причин шизофрении в свете вышеизложенных концепций. Как было сказано, предполагается связь повышенной экспрессии Dnmt1 с выборочным гиперметилированием промотора и снижением количества мРНК. В число генов, чей мРНК понижен в ГАМКергических нейронах, входят рилин, GAD1, SST, VGAT, Gat-1, NR2-субьединицы рецептора NMDA, и транскрипционные факторы Dlx (Guidotti et al., 2005; Beneyto and Meador-Woodruff, 2007; Benes et al., 2007). Наблюдение избыточной экспрессии Dnmt1 в ГАМКергических нейронах больных шизофренией сочетается с идеей о том, что в основе заболевания может лежать дисфункция механизма эпигенетического гиперметилирования промоторов (Veldic et al., 2004; 2005). Мы также показали, используя антисенсные к Dnmt1 олигонуклеотиды, что нокдаун белка Dnmt1 предотвращает Met-опосредованное снижение количества мРНК рилина и GAD1 в кортикальных нейронах in vitro (Noh et al., 2005). В то время как роль Dnmt1-, 3a- и 3b-опосредованных изменений в ген-специфичном метилировании хорошо известна в контексте биологии раковых заболеваний (Szyf, 2005), очень мало известно о метилировании как о нейрональном регуляторном механизме. На данный момент мы не понимаем, чем вызвано это повышение (количества Dnmt1) при шизофрении, но оно может быть связано с пока нерасследованным механизмом усиления экспрессии гена Dnmt1 в ответ на гормональные всплески, свойственные пубертатному или раннему постпубертатному периоду (возможно, эстрогена или иных гормонов). Это могло бы объяснить следующие наблюдения: 1) при снижении количества рилина с момента рождения наблюдается более тяжелый патологический фенотип (Hong et al., 2000) и 2) симптомы шизофрении очень редко возникают до пубертатного возраста. Пока что эта идея недоказана, но она обеспечивает подходящий каркас для тестирования гипотез, относящихся к возрастной регуляции экспрессии Dnmt1 под влиянием разнообразных гормонов, вероятно, действующих на уровне соответствующих промоторов. Это предположение также подразумевает возможность того, что ингибиторы Dnmt1 пригодятся при поиске новых антипсихотических средств.
(рисунок 1. "Гипотеза: ГАМКергическая гипофункция при шизофрении." Повышение Dnmt1, Dnmt3a, Dnmt3b -> снижение мРНК в ГАМКергических нейронах, в т.ч. GAD1 -> сниженный выброс ГАМК -> снижение плотности дендритных шипиков на пирамидальных клетках, снижение нейропильной плотности + увеличение числа ГАМК-А рецепторов и повышенная возбудимость нейронов => симптомы шизофрении)
Поскольку нейрон-специфичные и возрастные паттерны экспрессии сопровождаются отчетливыми изменениями в структуре хроматина и статусе метилирования ДНК (Razin, 1998; Sharma et al., 2005), важно сосредоточиться на механизме, посредством которого метилирование критических цитозинов в этих последовательностях влияет на доступ транскрипционных факторов к своим сайтам узнавания. На основании наших данных мы предполагаем, что метилирование представляет собой переключатель, используемый для регулирования экспрессии промоторов в определенных условиях (Kundakovic et al., 2007). Важная концепция, подкрепленная многими исследованиями, предполагает то, что повышенное метилирование вызывает усиленное рекрутирование метилцитозин-связывающих белков к промотору, индуцируя репрессивное или молчащее состояние хроматина (Grayson et al., 2005; Dong et al., 2005). Вопрос о возможности переключения этого "тумблера метилирования" в исходное положение до сих пор открыт и подлежит исследованию. Недавно полученные данные говорят о том, что изменения процессов развития, индуцируемые в отсутствие MeCP2 с момента рождения, обратимы, и что они согласуются с ролью метилирования как динамического модулятора экспрессии промоторов (Guy et al., 2007). Теперь важно выяснить, проявляют ли подобную чувствительность к изменениям в процессах метилирования другие промоторы, подавленные при шизофрении.
Разработка новых методов терапии должна быть направлена на ДНК-метилтрансферазы и дезацетилазы гистонов?
Метилирование промоторов, по нашему предположению, можно обратить вспять. Например, гиперметилирование гена глюкокортикоидного рецептора в гиппокампе у крыс, недополучивших в детстве материнской опеки, может быть реверсировано ингибиторами дезацетилаз гистонов (Szyf et al., 2007). Проведенные недавно опыты с мышами, получавшими метионин, свидетельствуют о том, что гиперметилирование промоторов рилина и GAD1 может быть эффективно реверсировано вальпроевой кислотой и ингибиторами дезацетилазы гистонов. Это позволяет нам предположить, что вдобавок к ДНК-метилтрансферазам и S-аденозилметионину ключевую роль в регулировании стабильных уровней метилирования промоторов в нейронах мозга может играть ДНК-деметилаза (Dong et al., 2007). Молекулярная природа, кинетика и экспрессия активности деметилазы в мозге остается важной темой для исследований в области патофизиологической терапии шизофрении. На самом деле, индуцирование этой активности, вызываемое клозапином, но не галоперидолом, может объяснить лучшую антипсихотическую эффективность клозапина по сравнению с ранними антипсихотиками (Erbo Dong et al., неопубликованные данные).
Главная цель эпигенетических исследований в психиатрии сейчас заключается в лучшем понимании регулирования различных генов, экспрессируемых в ГАМКергических нейронах. Это даст возможность идентифицировать цели для терапии шизофрении (Costa et al., 2003a ; 2003b; 2006; 2007; Guidotti et al., 2005; Grayson et al., 2006). Когда научное сообщество достигнет твердого понимания регуляторных каскадов, объединяющих своим действием разнообразные промоторы\единицы транскрипции, можно будет разработать более точные и эффективные способы реактивации экспрессии генов (Mund et al., 2006; Kundakovic et al., 2007; Levenson, 2007). Эпигенетическая гипотеза затрагивает не только шизофрению, она простирается и на другие заболевания, в том числе биполярное расстройство, депрессию, аддикции и заболевания аутистического типа, вызванные нарушением развития мозга (см. свежий обзор в Tsankova et al., 2007)
На фото: авторы гипотезы - Grayson, Guidotti, Costa.
Копия перевода в блоге на neuroscience.ru: Эпигенетическая гипотеза патофизиологии шизофрении.
Копия перевода в ЖЖ: Эпигенетическая гипотеза патофизиологии шизофрении.
Подписаться на:
Сообщения (Atom)
